MCIVREETM（setmelanotide）是由Rhythm Pharmaceuticals研发的黑素细胞皮质激素4受体（melanocortin 4 receptor, MC4R）激动剂。IMCIVREETM（setmelanotide）作为一种精准靶向药物，能够恢复受损MC4R通路的功能，重新修复罕见病遗传性肥胖患者在能量消耗和食欲控制上的功能，减少饥饿感并降低体重。阿黑皮素原（Proopiomelanocortin, POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（proprotein convertase subtilisin/kexin type 1, PCSK1）或瘦素受体（leptin receptor, LEPR）双等位基因缺陷可导致早发的严重肥胖，患者从很小的时候就不得不与极端饥饿作斗争。
IMCIVREE（setmelanotide）于2020年11月获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于POMC、PCSK1或LEPR缺陷导致罕见遗传性肥胖的成人和6岁以上儿童患者的长期体重管理，并分别于2021年7月和9月，获欧洲委员会（EC）和英国药物和保健产品监管署（MHRA）批准，治疗特定基因突变所致功能丧失引起的罕见遗传性肥胖和暴食，包括确认为POMC缺陷、PCSK1缺陷或LEPR缺陷的成人和6岁及以上儿童患者。
IMCIVREE是第一个在全球范围内获得批准的治疗这些罕见遗传性肥胖疾病的药物疗法。该公司分别于2021年9月和10月提交了FDA补充新药申请（sNDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency）第二类变更申请，寻求监管部门批准和授权IMCIVREE用于Bardet-Biedl综合征或Alström综合征的成人和6岁及以上儿童的肥胖管理和食欲控制。
根据协议条款，琅钰将优先就部分适应症寻求在中国的监管批准和商业化，包括：由POMC双等位基因缺陷、PCSK1双等位基因缺陷、LEPR双等位基因缺陷、 Bardet-Biedl综合征或Alström综合征导致的罕见病肥胖和暴食。此外，琅钰还将积极推进IMCIVREETM在全球的临床开发，包括但不限于招募中国患者入组全球EMANATE试验。
根据许可协议的条款，琅钰集团将向 Rhythm支付700万美元的预付款，并向Rhythm发行500万美元的股权。Rhythm将有资格获得高达6350万美元的开发和商业化里程碑，以及 IMCIVREE 年度净销售额的分层特许权使用费。
“中国患者非常需要一种治疗方案，来治疗由MC4R通路基因变异引起的早发性、重度肥胖和食欲过盛的患者，” 琅钰集团首席执行官Shawn Xiang博士说。“Rhythm的精准药物IMCIVREE(setmelanotide) 获得FDA批准并获得欧盟委员会和英国医药保健品监管局的授权，改变了肥胖罕见遗传病的治疗范式。我们渴望IMCIVREE能惠及中国患者，并计划在五个初始适应症中迅速获得当地批准，同时更广泛地支持Rhythm正在进行的临床开发工作。”
Rhythm Pharmaceuticals是一家处于商业化阶段的生物制药公司，致力于改变罕见肥胖遗传疾病患者的治疗模式。
来源：Rhythm Pharmaceuticals官网
欧盟新药批准数据库最新数据，Rhythm制药公司治疗罕见肥胖症的药物Imcivree（setmelanotide）已获得欧盟委员会（EC）批准：用于年龄≥6岁的罕见肥胖症儿童和成人患者，治疗肥胖和管理饥饿。具体为：经检测证实是由前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺陷引起的肥胖症患者。
在美国，Imcivree于2020年11月获得批准，适应症与上述相同。值得一提的是，Imcivree是第一个被批准用于治疗这些罕见遗传性肥胖症的药物。在美国和欧盟，setmelanotide均被授予了治疗POMC和LEPR缺陷型肥胖症的孤儿药资格（ODD），同时分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。
POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖症
POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖症是由POMC、PCSK1或LEPR基因变化引起的一类极为罕见的疾病，这些基因变化损害黑皮质素4（MC4）受体通路，而MC4受体通路是下丘脑中调节饥饿、能量消耗和体重的通路。POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖症患者，从很小的时候就开始与极度的、永不满足的饥饿作斗争，导致早发的、严重的肥胖。
MC4R激动剂Imcivree作用机制
Imcivree的活性药物成分为setmelanotide，这是一种首创、寡肽类MC4受体激动剂，旨在恢复因MC受体上游基因缺陷引起的受损MC4受体通路的功能，从而直接解决疾病的根本原因。setmelanotide能够重新建立患者的能量消耗和食欲控制，减少饥饿感、降低体重。
Imcivree获批基于基于2项关键3期临床试验
在3期临床试验中，由POMC或PCSK1缺陷引起的肥胖症患者中、由LEPR缺陷引起的肥胖症患者中，分别有80%和45.5%在接受Imcivree治疗一年后体重减轻超过10%。
在欧盟，Imcivree的批准基于2项关键3期临床试验的结果。这2项研究分别评估了setmelanotide治疗POMC（包括PCSK1）缺陷型肥胖症和LEPR缺陷型肥胖症的疗效和安全性。2项研究均达到了主要终点和全部关键次要终点，数据显示：setmelanotide治疗使体重和极度饥饿（食欲过盛）实现统计学意义和临床意义的降低。重要的是，在停药期间（8周），患者体重和饥饿感都有统计学意义的显著升高，而在重新开始治疗后，大多数患者恢复了体重减轻和饥饿应答，这些数据证实setmelanotide可帮助恢复MC4R通路在调节体重和控制食欲方面的功能，并验证了其临床治疗效果。
——POMC试验数据显示：80%（n=8/10）的POMC缺陷型肥胖症患者在大约一年的时间内实现体重减轻＞10%（p＜0.0001），50%的患者自我报告饥饿评分改善达到或超过25%（p=0.0004），体重较基线平均降低25.6%（p＜0.0001），最饥饿评级较基线平均降低27.1%（p=0.0005），治疗一年后平均体重减轻31.2公斤（70.5磅）。
——LEPR试验数据显示：45.5%（n=5/11）的LEPR缺陷肥胖症患者在大约一年的时间内实现体重减轻＞10%（p=0.0001）、73%的患者自我报告饥饿评分改善达到或超过25%（p＜0.0001），体重较基线平均降低12.5%（p＜0.0001），最饥饿评级较基线平均降低43.7%（p＜0.0001），治疗一年后平均体重减轻16.7公斤（36.8磅）。
在这2项研究中，基线检查时6-17岁的患者（n=14）的BMI显著降低。由于这些患者尚未完成生长，在研究期间观察到青春期发育的适当进展和身高的增加。
此外，这2项研究都包括为期4周的安慰剂停药期，以进一步说明setmelanotide治疗的效果，在这期间，患者几乎立即体重增加、饥饿感增加、扭转前12周体重减轻和饥饿评分下降的趋势。
与先前的临床经验一致，setmelanotide在2项试验中的耐受性都很好。与治疗相关的不良事件（AE）包括注射部位反应、恶心呕吐、头痛和色素沉着增加（皮肤变黑）。没有报告与setmelanotide相关的心血管不良事件。