Question

01、拉罗替尼
最近两年多以来，拉罗替尼在全球多个国家上市且反响不错，今年，终于传来了即将进入中国的好消息。
根据CDE官网显示，拜耳在国内递交硫酸 Larotrectinib 胶囊上市申请并获受理，全球首款不区分肿瘤来源的泛癌种靶向药有望在国内获批。

02、二代新药:瑞波替尼
瑞波替尼是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。
在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib(瑞波替尼)的数据惊艳四座。
研究者发表了其他ROS1抑制剂(TKI)与瑞波替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%，令人兴奋的是，颅内反应率为100%，临床受益率为100%，超越目前所有的靶向药。
2021年，瑞波替尼的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏!在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼。
03、恩曲替尼
2019年8月，FDA加速批准了全球第三款广谱抗癌药恩曲替尼上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者(横跨10种不同类型肿瘤)，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
04、新药:Taletrectinib
Taletrectinib，是一款由日本第一三共株式会社研发、我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验的创新药物。在此前美、日中心的Ⅰ期临床试验中，Taletrectinib已经展现出了不错的潜力。
在2021年9月25日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在CSCO大会上分享了Taletrectinib研究的最新结果，即新一代强效ROS1/NTRK抑制剂治疗ROS1阳性非小细胞肺癌II期研究(TRUST研究)初步研究结果，卓越的数据令在座各位专家感到振奋，期待这款药物早日上市，为患者带了新的选择和希望。
1.未接受ROS1 TKI治疗组疗效：客观缓解率高达90.5%!
2.克唑替尼治疗失败组疗效：客观缓解率43.8%!
3.入脑效果强劲!客观缓解率高达83.3%!
05、JMT-101
2019年，专门针对EGFR ex20in患者的新药JMT-101已经获得批准投入临床试验!

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根据再鼎医药2022年6月10日发布的公告，瑞波替尼（TPX-0005，Repotrectinib）获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）药物评审中心（CDE）授予的两项突破性治疗指定。

这两项指定分别针对曾经接受过一种ROS1抑制剂和一种铂类化疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者；以及接受过一种ROS1抑制剂治疗，且未接受过化疗或免疫治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者。

根据近期公布的试验数据，瑞波替尼已经在包括初治、耐药、耐药突变等多类ROS1阳性非小细胞肺癌患者的治疗中，取得了非常出色的数据。

瑞波替尼：治疗G2032R突变缓解率59%！

瑞波替尼（TPX-0005，Repotrectinib）是一款近两年崛起、针对3大“钻石”靶点的新药。根据目前已经公布的大量研究数据，这款药物已经具有了成为BIC（Best-in-class，同类最佳）的出色潜力。

近期，瑞波替尼的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验最新数据公开，再次刷新了瑞波替尼自己的“成绩”。基因药物汇将结合部分患者案例，带大家了解这款“下一代”药物的出色潜力。

1、初治的ROS1阳性患者

患者数量：71例

既往治疗：未接受过ROS1抑制剂治疗

整体缓解率：79%

完全缓解率：6%

其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为91%！
肝脑等部位多发转移？缓解持续20个月以上！

一名69岁的女性肺腺癌患者，存在肝脏转移及多发性脑转移，检测存在CD47-ROS1重排。这位患者并没有选择常用克唑替尼等ROS1抑制剂，而是选择了一款正在进行临床试验的药物，瑞波替尼（Repotrectinib，TPX-0005）。

在瑞波替尼的治疗之下，患者的病灶缩小比例高达80%，至病例发布时，已经持续了20个月！

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2、接受过1种ROS1抑制剂治疗的患者

患者数量：56例

既往治疗：接受过1种ROS1抑制剂治疗，未接受过化疗

整体缓解率：36%

完全缓解率：7%

其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为36%。

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多发脑转移、色瑞替尼耐药？缓解16个月！

当然，也有相当一部分ROS1阳性的患者已经接受过前线靶向治疗，例如色瑞替尼的治疗。这部分患者在耐药之后，有可能会快速进展。

一位色瑞替尼耐药后的患者，脑内存在多处无症状的转移病灶。这位患者接受了瑞波替尼的治疗，结果达到了临床缓解，病灶缩小40%，持续超过16个月。

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3、接受过2种ROS1抑制剂治疗的患者

患者数量：18例

既往治疗：接受过2种ROS1抑制剂治疗，未接受过化疗

整体缓解率：28%

完全缓解率：6%

其中，4例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为50%。

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4、铂类化疗与靶向均耐药的患者

患者数量：26例

既往治疗：接受过1种ROS1抑制剂治疗，且接受过1种铂类化疗

整体缓解率：42%

完全缓解率：4%

其中，3例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为67%。

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5、ROS1 G2032R突变的患者

患者数量：17例

既往治疗：曾经接受过ROS1抑制剂治疗，并且出现了ROS1抑制剂耐药的“关守突变”G2032R突变

整体缓解率：59%

完全缓解率：6%

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目前，我国尚无针对此适应症的药物获批，同类药物赛道当中，共有三款药物进展最丰。

其中一个就是我们刚刚讲的瑞波替尼，另一个是Taletrectinib（DS-6051b，AB-106），同样在初治和耐药患者当中都有非常出色的数据，这两者是世界上同类药物当中发展非常快的两款新药；还有一个是劳拉替尼（洛拉替尼），这是非常经典的第三代ALK抑制剂，但从国内的进展来说，目前刚在国内完成了临床试验项目的获批不久，进度稍微落后于上面两款药物。

AB-106：克唑替尼耐药患者缓解率60%！

作为新一代的ROS1/NTRK抑制剂，Taletrectinib（DS-6051b，AB-106）在“高手如云”的同靶点药物当中也能算得上是一颗耀眼的“明星”，近几年在多次权威大会上都能看到它的身影。

早期，这款药物曾经以DS-6051b的代号，在日本及美国进行了多项临床试验项目，并以优异的疗效数据取得了广泛的关注。

其中，2018年公布在Oncotarget上的日本中心的研究数据，Taletrectinib（AB-106）治疗克唑替尼耐药患者的整体缓解率为33.3%，治疗非克唑替尼耐药患者的整体缓解率为66.7%，疾病控制率100%，同时对于脑转移患者也有一定的疗效，部分患者可以达到完全清除颅内病灶的目的。

此后2020年，CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上刊登了其美国中心试验数据，同样佐证了Taletrectinib（AB-106）的出色疗效。研究共纳入46例患者，其中6例属于克唑替尼耐药后的难治性ROS1阳性非小细胞肺癌患者，Taletrectinib（AB-106）治疗的整体缓解率为33.3%。

最新更新于2021年ASCO大会上的试验结果则是将上述数据全部刷新，Taletrectinib（AB-106）治疗未经过克唑替尼治疗的患者，整体缓解率高达93%；治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%！

根据药理学研究的结果，Taletrectinib（AB-106）对于克唑替尼等第一代ROS1抑制剂耐药后，最常见的ROS1 L2026M和G2032R都有非常强的抑制效果。这两个突变又被称为ROS1抑制剂耐药的“关守”突变，常见而难以突破，就像是这部分患者取得理想治疗的“拦路虎”一样。而Taletrectinib（AB-106）拥有着击败这个“拦路虎”的实力，绝对是患者们的“希望之星”。

多款靶向药耐药，AB106治疗达到临床缓解！

至癌症晚期，各类药物治疗方案最怕的一点就是耐药。一旦发生耐药，即在药物治疗的过程中出现进展，就意味着患者需要开始考虑更换其它能够获益的方案；但晚期癌症治疗的手段是比较有限的，频繁耐药、换方案，意味着患者最终会无可避免地陷入无药可用的境况。

一位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，对于第一代ROS1抑制剂和第二代ALK抑制剂色瑞替尼耐药，属于非常难治的患者。这位患者参加了AB106的临床试验，接受了每天1200 mg剂量方案的治疗，达到了临床缓解，持续超过8个月。

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Larotrectinib是一种口服，原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，larotrectinib与Trk结合，从而阻止神经营养因子-Trk相互作用和Trk活化，这导致细胞凋亡的诱导和过度表达Trk的肿瘤中细胞生长的抑制。由神经营养蛋白激活的受体酪氨酸激酶Trk 在多种癌细胞类型中发生突变，并在肿瘤细胞生长和存活中起重要作用。



　　【拉罗替尼化学名称】

　　Larotrectinib 、LOXO-101、1223403-58-4、UNII-PF9462I9HX、PF9462I9HX

　　【分子量】

　　428.4克/摩尔

　 【Larotrectinib适应症】

　　Larotrectinib适应症有胆管癌、唾液腺癌、婴儿型纤维肉瘤、甲状腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色瘤、胃肠间质肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胰腺癌、肌周细胞瘤、非特殊类型肉瘤、外周神经鞘瘤、梭形细胞瘤、婴儿肌纤维瘤病、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤等17种肿瘤类型。

　　【成人使用剂量】

　　拉罗替尼Vitrakvi通常每天2次,口服100mg。

　　如果您在服用一剂拉罗替尼Vitrakvi后呕吐，不要再服用。等到下一个预定的给药时间再吃药。长期服用直至疾病进展或出现不可接受毒性。

　　【儿童使用剂量】

　　儿童患者口服100毫克/m2，每日2次(每次最大剂量为100毫克)。

　　体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次。与或不与食物同服。

　　如果医生有进行剂量调整，则按照医生调整后的剂量服用。服用时将胶囊全部吞下，不要压碎、咀嚼、折断或打开。

　　【拉罗替尼副作用】

　　咳嗽、便秘、腹泻、恶心、呕吐、肚子疼、头痛、鼻塞、体重增加、肌肉，关节或背部疼痛、肌肉无力、口渴增加、改变尿液的量或颜色、 皮肤干燥、或晕倒、言语缓慢或困难、意外跌落、手脚有刺痛感，麻木感或烧灼感、发热、手，脚，脚踝或小腿肿胀、呼吸急促、不寻常的疲倦或虚弱、或苍白的皮肤、食欲不振、恶心、呕吐、皮肤或眼睛发黄、或胃右上部疼痛。

　　【储存方式】

　　胶囊在室温下保存(20˚C至25˚C)

　　口服溶液储存在(2°C至8°C)的冷藏，不要冻结，适用期为90天，在首次打开瓶子90天内用完。

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信达生物制药集团与葆元医药（“葆元”）共同宣布他雷替尼（Taletrectinib，信达研发代码：IBI-344, 葆元研发代码：AB-106）已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单，拟定适应症为既往未经ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗和既往接受ROS1 TKI治疗的 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者。

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罗氏（Roche）近日宣布，欧盟委员会（EC）有条件批准靶向抗癌药恩曲替尼Rozlytrek（entrectinib），用于治疗12岁及以上神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性实体瘤儿科及成人患者，具体为：疾病局部进展、转移或手术切除可能导致严重患病、且先前没有接受过NTRK抑制剂、没有令人满意的治疗选择的患者。此外，EC还批准Rozlytrek，用于治疗先前没有接受过ROS1抑制剂的ROS1阳性、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。在美国，Rozlytrek于2019年8月获批上述2个适应症。       Rozlytrek是罗氏第一个肿瘤不可知论（tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关，“不限癌种”）疗法，已在多种肿瘤类型中显示出持久缓解，包括已经扩散到大脑的肿瘤。在美国和欧盟，Rozlytrek之前分别被授予了治疗NTRK融合实体瘤的突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。NTRK基因融合已经在一系列难以治疗的实体瘤类型中得到了鉴定，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌。

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欧盟批准Rozlytrek，基于多项临床研究的数据，包括关键性II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001、以及在儿科患者中开展的I/II期研究STARTRK-NG。这些研究表明，Rozlytrek对多种NTRK基因融合阳性实体瘤（包括：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺乳腺样分泌癌（MASC）、分泌性和非分泌性乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌瘤、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃肠道癌和神经母细胞瘤）和ROS1阳性NSCLC具有持久应答。综合分析结果如下：       

——治疗NTRK融合阳性实体瘤：Rozlytrek的总缓解率（ORR，74例患者）为63.5%，在13种不同的实体瘤类型中均观察到客观缓解，中位缓解持续时间（DoR）为12.9个月（范围:9.3-未达到)。       

——治疗ROS1阳性晚期NSCLC：Rozlytrek的总缓解率（ORR；94例患者，中位随访12个月）为73.4%，中位DoR为16.5个月（范围：14.6个月-28.6个月）。在161例随访6个月的患者中，包括29%的中枢神经系统（CNS）转移患者，ORR为67.1%。       

——基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者：均观察到对Rozlytrek的治疗反应，NTRK和ROS1患者群体中的颅内ORR分别为62.5%和79.2%。       

——治疗儿科患者：Rozlytrek在全部NTRK基因融合（n=5）儿童和青少年患者中均缩小了肿瘤（ORR=100%）、其中2例获得完全缓解（CR=40%）。2例有原发性高级别肿瘤的患者中均观察到客观缓解，其中1例完全缓解。       

Rozlytrek的耐受性良好，最常见的不良反应包括：疲劳、便秘、味觉改变（口臭）、肿胀（水肿）、头晕、腹泻、恶心、神经系统紊乱（感觉障碍）、呼吸短促（呼吸困难）、贫血、体重增加、血肌酐增加、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽、发热。         

Rozlytrek的批准，显示了将基因组检测分析与精准医学相结合为罕见和难以治疗的癌症患者提供个性化治疗选择的价值。基于基因组检测，Rozlytrek将为许多癌症中携带NTRK或ROS1基因融合的患者提供一种有效的一线疗法，包括已经发生脑转移的患者。       值得一提的是，Rozlytrek是批准上市的第三款基于不同类型肿瘤的共同生物标志物而不是肿瘤起源组织类型的“不限癌种”抗癌药。另外2款已获批“不限癌种”适应症的药物分别为：（1）默沙东抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗），2017年获批治疗微卫星高不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤、2020年6月获批治疗高肿瘤突变负担（TMB-H）实体瘤；（2）拜耳靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib），2018年获批治疗NTRK基因融合肿瘤。    

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Rozlytrek活性药物对照entrectinib的分子结构（图片来源：Wikipedia）

Rozlytrek的活性药物成分为entrectinib，这是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌（CUP）。