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东亚是近视发生率最高的地区,高中生近视率已达到80~90%,而60年前,这个数据仅仅是10~30%,近视已俨然成为威胁我国国防安全的“国病”。儿童近视预防控制理所当然地成为了今天视光学的研究热点,其中药物控制近视正离我们越来越近。而近视控制药物的新星正是——阿托品

阿托品近视控制的研究汇总


先汇总一下近年来比较有名的几篇有关阿托品近视控制的临床随机对照研究:

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Kendrick Co Shih et al , Use of Atropine for Prevention of Childhood Myopia Progression in Clinical Practice , Eye & Contact Lens 2016;42: 16–23

可以看到,仅点生理盐水(normal saline)的儿童,每年近视近视进展0.91D;戴框架眼镜(single vision spectacle)的儿童每年近视近视进展0.93D。而点不同浓度阿托品的儿童近视进展则明显变慢了,而且使用的阿托品浓度越高,近视进展越慢。阿托品的剂量反应关系为:近视进展率=-0.728+1.28 log( 阿托品浓度+1) ,(Song YYWang HWang BSet al Atropine in ameliorating the progression of myopia in  children with mild to moderate myopia: a meta-analysis of controlled clinical trialsJ]. J Ocul Pharmacol Ther201127 (4) : 361-368.)

最著名的《阿托品控制近视的5年临床研究》(Five-Year Clinical Trial on Atropine for the Treatment of Myopia 简称ATOM)。目前做了2期的研究(分别为ATOM1ATOM2)已经证实了阿托品的近视控制作用,目前的关注点在于使用阿托品的副作用和“近视反弹”问题。在ATOM1的研究中(研究了浓度为1%、0.5%和0.1%的阿托品),阿托品的浓度越高,近视控制作用越好,但是停药后,浓度越高的近视反弹也越快。然而,0.01%浓度的阿托品的近视反弹现象则不明显。

此外,阿托品还有畏光、视近不清、过敏性结膜炎、过敏性皮肤炎、面红、发热等副作用。浓度越高,这些副作用越明显。

 

Chia在今年(2016)刚发表的《Five-Year Clinical Trial on Atropine for the Treatment of Myopia 2Myopia Control with Atropine 0.01% Eyedrops(即ATOM2对阿托品的临床使用做了总结如下:详情见https://www.aao.org/Assets/28fe020e-5f93-4d06-aac1-889cecb15fb2/635835505202800000/atropine-for-myopia-5-yr-clinical-trial-ophthalmology-2015-pdf?inline=1

为方便大家阅读,我翻译为下图

1.    2年,1.0%0.5%0.1%0.01%浓度的阿托品的分别延缓近视的发展程度是80%75%70%60%

2.    2年后停止用药,停药后,浓度越高的近视反弹、近视发展越快(表现为近视发展的斜率比未用药组还大)。然而,0.01%浓度的阿托品的近视反弹现象则不明显。

3.    在停药的1年中,0.5%、0.1%和0.01%的阿托品组中,分别有68%、59%、24%的人近视进展超过了0.5D,让这些人再用0.01%阿托品继续治疗。

4.    用0.01%阿托品的,5年近视进展不超过1.4D。

5.    未用药的对照组,在2.5年时近视进展就1.4D了。

使用阿托品的安全性——副作用

瞳孔散大作用

在临床治疗过程中,阿托品会造成瞳孔散大及调节麻痹,产生畏光和近视模糊的副作用。

在ATOM2中0.01%阿托品对于调节和瞳孔的改变相对于其他浓度的改变是非常小的(仅有不到10%的患者,日间需要太阳镜或变色镜片),对于近视力也几乎没有影响。在停药时,与0.01%组的瞳孔大小相比,0.1%组和0.5% 组更大。停药12 个月后各组瞳孔大小无差异,但比筛查时的瞳孔大小都略小( P<0.001)。

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过敏问题

ATOM1显示仅有小部分儿童和青少年发生过敏性结膜炎、过敏性睑缘炎等问题,其中使用高浓度阿托品患病人数较多,低浓度阿托品则不会发生过敏性疾病(Chia AChua WHCheung YBet al Atropine for the treatment of childhood myopia: safety and efficacy of 0.5%0.1%and 0.01% doses( Atropine for the Treatment of Myopia 2) J]. Ophthalmology2012 119( 2) : 347-354.)。——证明低浓度阿托品相对更安全

 

睫状肌麻痹、畏光、视近模糊问题

不同浓度阿托品停药后均能恢复,但低浓度阿托品恢复速度更快、更完全。1%阿托品需要6个月,0.5% 和0.1% 的阿托品也需要几个月的时间,而0.01% 阿托品恢复速度最快(Tong LHuang XLKoh ALet al Atropine for the treatment of  childhood myopia: effect on myopia progression after cessation of atropine J]. Ophthalmology2009 116( 3) : 572-579Chia AChua WHWen Let  al Atropine for the treatment of childhood myopia: changes after stopping atropine  0. 01%0.1% and 0.5% J]. Am J Ophthalmol2014 157( 2) : 451-457.)

 

阿托品对调节的影响

在停药12 个月后,0.5% 组调节幅度( 13.24±2.72) D 小于0.1%组( 14.45 ± 2.60) D 和0. 01% 组( 14.04 ± 2. 90) D。(Chia A,Chua WH,Cheung YB,et al. Atropine for the treatment of childhood myopia: safety and efficacy of 0.5%,0.1%,and 0.01% doses( Atropine for the Treatment of Myopia 2) [J]. Ophthalmology,2012,119( 2) : 347-354.)

会导致老花眼的较早出现吗?还有待研究。 

阿托品为什么能控制近视进展?

首先,阿托品对近视的控制,并非是通过麻痹睫状肌,麻痹调节作用的。(使用低浓度阿托品时,调节没有被麻痹,瞳孔没有散大时,仍然有近视控制作用。)

其实,阿托品为什么能控制近视,目前还没有明确,推测是通过M4受体直接作用于视网膜、巩膜来减缓眼轴增长的,与散瞳麻痹睫状肌无关。目前还没有找到仅仅对M4受体有效的药物,所以阿托品的扩瞳、睫状肌麻痹作用其实是我们不希望出现的副作用。托吡卡胺(双星明)、复方托吡卡胺(美多丽)等大家耳熟能详的睫状肌麻痹剂是没有相应的M4受体作用,所以没有近视控制效果

Duncan( Duncan GCollison DJ ole of the non-neuronal cholinergic system in the eye: a reviewJ]. Life Sci2003 72( 18-19) : 2013-2019)认为阿托品是通过调节巩膜上内源性bFGF 的表达,引起胶原交联增加,从而抑制近视的形成。ArumugamMcBrien认为是通过M4 受体介导的机制防止近视进展,而其介导的位置最有可能位于视网膜。(Arumugam BMcBrien NA Muscarinic antagonist control of myopia: evidence for M4 and M1 receptorbased pathways in the inhibition of experimentallyinduced axial myopia in the tree shrew J]. Invest Ophthalmol Vis Sci2012 53( 9) : 5827-5837;McBrien NAArumugam BGentle Aet al The M4 muscarinic antagonist MT-3 inhibits myopia in chick: evidence for site of actionJ]. Ophthalmic Physiol Opt2011 31( 5) : 529-539)

阿托品对各类人种的作用都一样吗?

阿托品对深色虹膜患者的作用较浅色虹膜患者的作用弱。也就是说,对于亚洲儿童(黄种人)来说(其虹膜色素较深)0.01%的阿托品是合适的;但对于白种人儿童(其虹膜色素较深)来说,这个浓度会否作用太强了呢?——还需要进一步研究。

阿托品对成人有效吗?

理论上不会对成人有作用,还有待进一步研究。

总结

0.01%的阿托品将是最有前景的近视控制用药。

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盐酸布那唑嗪滴眼液 Bunazosin hydrochloride (BH)  
 局部应用盐酸布那嗪可通过增加脉络膜血液灌注抑制近视进展
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10653257/
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口服藏红花酸可抑制晶状体引起的近视小鼠模型的屈光偏移和眼轴伸长
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6343000/
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全身性 7-甲基黄嘌呤延缓眼轴生长和近视进展:一项为期 36 个月的试点研究
在 7-mx 治疗期间,近视进展和眼轴生长减慢,但当治疗停止时,近视进展和眼轴生长继续以不变的速度进行  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802512/
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与口服给药相比,通过滴眼剂输送ω-3 PUFA可能为未来人类近视控制提供更好的选择。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8639353/
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