在这项研究中，我们首次在已发表的文献中报告了人颈动脉粥样硬化 ferumoxytol 增强 MR 成像的时间依赖性。ferumoxytol 使用血液抑制 qT 评估颈动脉粥样硬化的可行性2和 qT2* 还报道了有症状和无症状颈动脉疾病患者的 3D 脉冲序列。之前在不同血管区域进行的研究在 ferumoxytol 给药后使用了不同的成像窗口 12,20，然而，ferumoxytol 后的最佳 MR 成像窗口仍未得到广泛探索。我们发现信号丢失发生在 24-72 小时之间，qT2和 qT2* ferumoxytol 输注后 48 小时的值。这是使用先进的 3D 采集技术和 ΔqT 评估进行量化的2和 ΔqT2*值。 抑血技术 DANTE 用于 T2* 映射优于以前使用的 2D 采集方法。与 2D 脉冲序列相比，3D 制备脉冲可实现更好的血液抑制，并允许 3D 采集在相对于 2D 技术的可行成像时间内实现更大的纵向覆盖10. 此外，T2* 加权多回波快速梯度回波脉冲序列要求磁场的高度均匀性，与顺磁性物质或抗磁性物质无关，因此随着磁场均匀性的变化，该序列对检测小病变很敏感。因此，它具有灵敏检测顺磁性材料的能力，例如 USPIO21.
本研究报告了同时获得 qT2和 qT2* 3D 脉冲序列和 qT2和 qT2* 评估 ferumoxytol 增强 MR 成像对颈动脉粥样硬化的时间依赖性的值。据我们所知，这是已发表文献中第一份使用这种综合定量分析来评估颈动脉区域 ferumoxytol 增强 MR 成像的报告。我们小组之前已经描述了这种定量映射方法的开发15.
先前的研究使用半定量分析技术来评估动脉壁相对信号强度的变化，该信号强度针对 T 上邻近肌肉的信号强度归一化2和 T2* 加权图像。然而，这种方法受到批评，因为在随后的成像过程中患者和线圈位置的差异可能会影响斑块区域的信号强度，从而可能导致对炎症的错误解释22. 然而，定量映射技术消除了这些混杂因素，同时提高了评估动脉粥样硬化组织中 USPIO 摄取量的定位和量的敏感性。使用先进的 3D 采集技术，我们能够生成像素级 ∆T2/R2和∆2*/R2* 地图 （R2* 是平均值 T 的倒数2*） 来自对比前和对比后研究。另一组最近使用了类似的方法进行颈动脉成像12. 我们报告了我们的结果，即 qT 下降2/qT2*，之前比较的重复性R2* 值和 T2* 值已通过实验确定，未观察到偏差证据23.
我们能够量化所有接受 ferumoxytol 增强 MR 成像的患者的信号丢失。使用血液抑制的 3D T 最好可视化这一阳性发现2输注后 48-72 小时之间的 *-加权 MEFGRE 序列。我们观察到 T2/吨2* USPIO 给药后 24 小时的值。然而，这与血液抑制不足引起的伪影有关，很可能是由于该时间点血池中存在 ferumoxytol。降低的 T1ferumoxytol 输注后的血液可能会影响 T2/吨2* 在此时间点进行测量。多回波快速梯度回波 T2* 加权序列对磁场的最小变化也很敏感，因此当顺磁造影剂（如 ferumoxytol）第一次到达动脉粥样硬化斑块的新血管时，序列可以灵敏地检测到这些变化，这表现为该脉冲序列上的信号强度降低，同时由于上述原因导致血液抑制不足导致伪影放大15.
使用定量方法，我们观察到 T2和 T2* ferumoxytol 给药后 48 小时颈动脉粥样硬化的值。作为定量指标，T2* 该值广泛应用于临床应用。除了提供 T 的测量值外。2* 组织在多回波快速梯度回波 T 上的值2* 加权成像它还具有间接反映组织铁含量的能力。组织铁含量的增加会导致 T2* 弛豫时间。这有利于定量研究铁的摄取和沉积。该技术先前已在定量测定组织生化成分变化方面得到验证24. 这种 T 的减少2* 和 T2在作为对照的相邻胸锁乳突肌中未观察到。在这项研究中，我们测量了 T2和 T2* 相对论，发现它们在 USPIO 输注后 48 小时显着相关 （r = 0.492）。
关于 ferumoxytol 时间依赖性的基本信息可能构成未来旨在评估动脉粥样硬化和动脉粥样硬化相关炎症病理生理学的研究中使用该药物的基础;以及使用 MR 成像研究确定已建立的新型抗动脉粥样硬化药物的疗效。
我们还观察到，相对于我们研究中的基线，在 96 小时成像时仍然存在信号丢失。这在 qT 下降中很明显2和 qT2* 96 小时成像会话时的值。先前进行的研究表明，ferumoxytol 在另一个血管床中的清除时间约为 ferumoxytol 给药后两周20.由于 USPIO 由氧化铁核心组成，该核心被厚而完整的葡聚糖涂层包围，其流体动力学尺寸小于 50 nm。这些颗粒在溶液中保持单分散状态，并被 MPS 从血液中抽出。这些颗粒的较小尺寸有助于它们通过患病的微血管外渗，在输注后的前 24 小时内，它们被组织驻留的巨噬细胞吞噬和积累25.因此，这种巨噬细胞选择性特性允许通过延迟 MR 成像对血管炎症进行成像。
对组织学数据的评估显示 ferumoxytol 和巨噬细胞颈动脉粥样硬化的共定位。与 ferumoxytol 聚集体一起存在相邻突出的新血管也支持了血管在促进巨噬细胞募集方面的可能作用，因为在外膜和斑块 area.in 区域都发现了铁颗粒。然而，USPIO 摄取的确切机制尚不清楚。
在这项探索性研究的第二部分中，观察到：
1.
在有症状的患者队列中，观察到信号丢失为 qT 显着降低2和 qT2* qT 上的值和信号损失2和 qT2* ferumoxytol 后 MR 成像上的加权脉冲序列分别为 p = 0.030、p = 0.003。这些发现支持了最初的假设，即患有活动性疾病的患者在动脉粥样硬化中具有更高的巨噬细胞活性和炎症，因此这些活化的巨噬细胞对 ferumoxytol 的摄取更大，导致 MR 成像上的信号显着下降。
2.
据观察，尽管研究对象处于无症状状态，但 90% 的无症状斑块以信号丢失和 qT 降低的形式表现出 ferumoxytol 摄取2和 qT2* ferumoxytol 后 MR 成像的值，p = 0.002 和 p < 0.001。由于无症状患者队列中的大多数患者患有中度至重度狭窄，这些发现可能表明，尽管他们在过去 6 个月内处于无症状疾病状态，但动脉粥样硬化中可能存在潜在的炎症活动。此外，这些患者中有 40% 患有缺血性心脏病，因此可以推断，尽管颈动脉区域没有症状，但由于动脉粥样硬化的全身炎症性质，另一张血管床（即冠状动脉床）的炎症活动可能会影响颈动脉粥样硬化的炎症活动水平。在之前使用ferumoxtran-10增强的MR成像进行的研究中也观察到了类似的结果6.
3.
关于 qT 有症状和无症状患者队列的比较定量分析2w 和 qT2*w 成像，在本次比较中未观察到统计学意义 （∆T2， p = 0.220;∆T2*，p = 0.589）。这很可能是 2 类错误，归因于样本量相对较小。未来的研究有必要在充分有力的研究中对此进行调查。
本研究中招募的所有患者对 ferumoxytol 输注的耐受性良好，没有明显的不良事件，并完成了连续的影像学检查。在美国食品和药物管理局发出关于使用ferumoxytol的警告后，所有患者都受到密切监测是否有任何超敏反应迹象。我们严格遵守美国食品和药物管理局指南中建议的预防措施，以确保这种输液的安全给药。我们研究中有关 ferumoxytol 给药的安全性数据进一步加强了 USPIO 在血管壁成像中的潜在用途。鉴于超顺磁性氧化铁的可用性，ferumoxytol 增强 MR 成像避免了肾源性全身纤维化的风险，这与钆基造影剂的给药有关，因此它可能是血管成像的一个很好的替代方案，正如最近进行的试验所支持的那样 26,27.
局限性
与巨噬细胞摄取 ferumoxytol 相关的潜在问题之一是，由此产生的易感性伪影可能会妨碍其他诊断性 MR 成像序列的短期随访;对于后续肝脏或肿瘤影像学检查，这个问题可能特别值得关注，因为 ferumoxytol 可以在巨噬细胞中持续存在长达 2 个月28.还完全洗掉先前剂量的 USPIO，允许基线 T2* 恢复正常对于准确重新评估 USPIO 的吸收至关重要，而不受之前 USPIO 管理的影响20.
其他限制包括
（1） 图像质量受到血液抑制不良的影响，因为 ferumoxytol 在最初的 24 小时内保留在血管内，因此 24-36 小时之间的成像质量受到显着影响，直到它在细胞内吸收;（2）T1ferumoxytol 给药后的血液可能会影响 R2*测量;（3） 额外的患者就诊对 MRI 安排造成后勤限制;（4） 本研究未评估读者间和读者内重现性。分析前缺乏正式的成像盲法也是一个局限性。未来的研究有必要评估这一点。（5）本研究的第二部分具有探索性，样本量较小。这是一项初步研究，主要是为了评估 ferumoxytol 增强 MR 成像在有症状和无症状疾病患者中的可行性。（6） 接受颈动脉 MR 和颈动脉内膜切除术的患者之间的持续时间不同（最长 70 天）。获得颈动脉样本进行组织学评估的延迟可能影响了一些组织学发现，但我们一致注意到 Perl 染色铁与含有 CD68 染色巨噬细胞的区域共定位。（8） 我们的研究样本中只有 2 名女性患者。关于男性和女性在动脉粥样硬化方面的免疫机制有何不同，这仍然是一个悬而未决的问题29，及其对使用氧化铁造影剂研究动脉粥样硬化相关炎症的影像学研究的影响。
结论
本研究证明了 ferumoxytol 增强 MR 成像对颈动脉粥样硬化的可行性和时间依赖性。这被可视化为信号减少的病灶，归因于巨噬细胞摄取 ferumoxytol，这在组织病理学评估中很明显。在连续 MR 成像会话期间具有最大信号下降的最佳成像窗口被确定为费木氧托输注后 48 小时。精确可量化的指标，例如 T2* 松弛时间可能更有利于定量评估组织的生理/病理状态。这些初步结果令人鼓舞，并为对更大的患者队列进行进一步调查提供了理由。
有关 ferumoxytol 时间依赖性的基本信息可能构成未来旨在评估动脉粥样硬化和动脉粥样硬化相关炎症病理生理学的研究中使用该药物的基础;以及使用 MR 成像研究确定已建立的新型抗动脉粥样硬化药物的疗效。