Question

Ferumoxytol是一种静脉注射用氧化铁纳米颗粒制剂，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗慢性肾病患者的贫血症。近年来，由于ferumoxytol优异的内在物理特性（如超顺磁性、生物催化活性和免疫调节行为），它还被证明具有多种潜在生物医学应用价值。凭借良好的安全性和清除特性，ferumoxytol已被广泛应用于临床前和临床研究中。本文首先介绍了当前市场的医疗需求及现有氧化铁纳米颗粒制剂的价值，随后重点探讨ferumoxytol纳米颗粒的理化特性、诊断功能与治疗性能，并通过应用实例阐述其在磁共振成像（MRI）、多模态成像、缺铁性贫血治疗、免疫治疗、微生物生物膜处理及药物递送等生物医学领域的应用。最后，我们对ferumoxytol在当前生物医学领域的局限性及新兴应用前景进行总结与展望。总体而言，本综述全面总结了ferumoxytol作为兼具诊断、治疗与诊疗一体化功能制剂的发展历程。

Comments

氧化铁纳米粒子由于其固有的多功能特性（例如超顺磁性行为和生物催化活性）已越来越多地用于各种生物医学应用。这些纳米粒子可以拥有不同的晶体结构，包括赤铁矿（α-Fe 2 O 3），磁赤铁矿（γ-Fe 2 O 3）和磁铁矿（Fe 3 O 4）1。对粒子的组成，大小，形态和表面化学的合成控制对其生物分布，药代动力学和对各种生物医学用途的适用性有特定的影响。特别是，具有在3nm和15nm之间的极小核心尺寸的氧化铁纳米粒子具有广泛的适用性和较高的转化潜力2。然而，氧化铁核心（特别是磁铁矿）易于在空气中氧化并且不溶于水溶液。因此，需要能够在生物介质中保持氧化铁纳米粒子稳定性并防止磁性损失的表面涂层3。

大量氧化铁纳米粒子配方已在临床前和临床环境中进行了研究。其中一些配方已经上市4-7。据估计，到 2025 年，全球生物医学应用磁性粒子市场将达到 8770 万美元，并且每年将增长 10% 8 。这主要是由于肾病患者人数不断增长以及对某些疾病的诊断和治疗需求不断增加。因此，氧化铁纳米粒子的经济前景非常好。以下氧化铁纳米粒子已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于临床：用于治疗铁缺乏症的 Feraheme®；作为磁共振成像 (MRI) 剂的 Combidex®（美国）和 Sinerem®（欧洲）；用于癌症治疗的 Nanotherm® (MagForce)；以及作为口服胃肠道成像剂的 Lumirem®。

在这些氧化铁纳米颗粒中，Feraheme®（ferumoxytol注射液）于2009年在美国、2011年在加拿大和2012年在欧洲获得批准，用于治疗肾功能不全患者常见的缺铁性贫血(IDA) 9。此外，ferumoxytol在许多其他生物医学应用方面也前景广阔，包括MRI、药物输送、口腔生物膜治​​疗以及抗癌和抗炎疗法。值得注意的是，ferumoxytol在正在进行的临床试验中被用作MRI造影剂4 ,

---

费鲁莫西托的物理化学性质
Ferumoxytol 由 AMAG pharmaceuticals, Inc.（马萨诸塞州剑桥）生产。它是一种超小氧化铁纳米粒子，含有超顺磁性（亚铁磁性）氧化铁核心，该核心约有 2000 个磁铁矿 (Fe3O4 )分子式单元，并被亲水性羧甲基葡聚糖涂层（分子量为 10 kDa）11。该表面涂层主要由线性 α-(1,6) 连接的葡萄糖多糖组成，该葡萄糖多糖带有氢化端基和在 C-2、C-3 或 C-4 位置的部分羧甲基化基团12。该葡聚糖还含有低程度的 α-(1,3) 型葡萄糖多糖12。涂层材料厚约 1.7 nm，为 Ferumoxytol 提供了中性电荷表面。 Ferumoxytol 的无机核心直径约为 7 纳米13，整体尺寸约为 17-31 纳米。Ferumoxytol 在生理条件下保持其结构，其葡聚糖衍生的涂层可最大限度地减少不稳定铁的释放，直到复合物进入网状内皮系统 (RES) 巨噬细胞14。Ferumoxytol 是中性 pH 的无菌液体，或甘露醇的等渗溶液15。与其他静脉铁剂相比，初步数据显示 Ferumoxytol 含有较少的游离铁16。因此，可以认为以相对较高的剂量快速给药是安全的17。静脉注射后，Ferumoxytol 溶解速度较慢，这对治疗 IDA 有益，尤其是对于肾功能不全的患者，因为血液中循环的游离铁水平较低18。

---

费鲁莫西托的给药途径
最初，ferumoxytol 被批准作为治疗 IDA 的静脉铁制剂。通常以每秒每毫升 30 毫克的速度快速推注给药。剂量是通过对安慰剂和 ferumoxytol 进行前瞻性比较确定的，结果发现潜在严重不良事件 (SAE) 没有差异19、20 。对于 MRI，可以在 1至7.5 mg/kg 之间的剂量下获得增强图像，具体取决于所用的脉冲序列和系统类型21。此外，我们的小组探索了局部应用 ferumoxytol 作为纳米酶来杀死细菌和破坏生物膜，以预防龋齿。对于这种应用，我们在龋齿啮齿动物模型中以每毫升 1 mg 的剂量在口腔中局部施用 ferumoxytol，然后暴露于 1% 的过氧化氢13。最近，我们采用了类似的局部治疗方案来针对导致人类口腔蛀牙的生物膜22。

Ferumoxytol 的多功能性
总的来说，ferumoxytol 具有与其他氧化铁纳米粒子相似的特性，例如超顺磁性和生物催化活性。首先，ferumoxytol 可以作为铁补充剂发挥治疗作用23。大量研究已经报道了使用 ferumoxytol 治疗 IDA 的有效性和安全性。其次，ferumoxytol 是一种超小超顺磁性氧化铁纳米粒子，可以通过 T 1、T 2和 T 2 *缩短为 MRI 提供图像对比度。此外，羧甲基葡聚糖涂层壳可使纳米粒子长时间停留在血液循环中（半衰期约为 14.5 小时）24。第三，当 ferumoxytol 与过氧化氢共存时，会产生活性氧 (ROS) 25。因此，ferumoxytol 是一种多功能氧化铁纳米粒子，可用于各种生物医学应用（图1）。

---

通过MRI追踪干细胞
细胞成像是细胞疗法开发中的重要工具。Ferumoxytol 因其生物相容性和生物降解性而有望成为一种很好的 MRI 细胞示踪剂57、58 。不同类型的细胞，如干细胞和巨噬细胞，都可用 Ferumoxytol 标记，并在移植后数周至数月内用 MRI 进行追踪，以监测细胞迁移和排斥反应59-61。特别是间充质干细胞是 Ferumoxytol 标记的常见靶点62-68。Castaneda等人描述了一种标记人类间充质干细胞、人胚胎肾 293 (HEK293) 细胞和诱导性多能干细胞的方案，使用硫酸鱼精蛋白作为转染剂来促进 Ferumoxytol 的吞噬作用69。他们发现通过T2加权 MRI可以检测到少至 10,000 个 Ferumoxytol 标记的细胞。 Khurana等人采用相同方案用Ferumoxytol标记脂肪干细胞，并将其植入患有骨软骨缺损的大鼠股骨中。与未标记细胞相比，这些标记细胞显著缩短了T2弛豫时间。通过T2加权MRI追踪，他们发现标记细胞的信噪比(SNR)在移植后四周回落至基线70。

此外，Thu 等人使用肝素、硫酸鱼精蛋白和纳米氧化铁 (HPF) 的组合来标记神经干细胞，并通过连续 MRI 扫描跟踪它们71。与单独使用纳米氧化铁相比，HPF 将 T2 弛豫率提高了三倍。他们在脑内植入后八天在 T2 * 加权 MRI 上观察到少至 1000 个 HPF 标记的细胞（图3A 、 3B ）。此外，通过组织学和免疫荧光证实了标记细胞产生的 MR 信号（图3C、3D）。值得注意的是，这种纳米复合物由三种已获得 FDA 批准的成分组成，这可能为磁性细胞标记和 MRI 细胞追踪技术的快速临床转化奠定基础。Yin 等人也使用 HPF 标记人类脂肪来源的干细胞72。将少量标记细胞（10,000个）移植到中风模型大鼠的脑内，并通过T2加权磁共振成像（MRI）进行可视化。Gutova等人（73）进一步优化了该细胞标记程序。他们确定了成功标记神经干细胞所需的HPF和铁含量的最佳比例。利用T2加权磁共振成像（MRI），他们在静脉注射HPF标记细胞四天后检测到脑内低信号区域。在高于人体预期剂量的情况下，颅内给药后中期（4周）和长期（12周）未观察到与铁相关的安全性问题

---

中枢神经系统 MRI
人们已经广泛研究了使用 Ferumoxytol 通过 MRI 对中枢神经系统的生理和病理进行成像80。例如，使用 Ferumoxytol 的增强 MRI 可用于检测脑肿瘤和脑动脉瘤81 - 84。Ferumoxytol 可以缓慢穿过病变周围被破坏的血脑屏障，导致 MRI 信号在 24 小时左右出现峰值变化。这些纳米颗粒可以被肿瘤相关巨噬细胞大量吸收，在 T2 加权图像上产生强烈的负对比增强。值得注意的是，在给药后几天内仍可在脑病变中观察到 Ferumoxytol 56。有趣的是，在比较 GBCA 和 Ferumoxytol 之间的性能时，两种药物在转移性脑病变的 MR 对比度方面没有显著差异21。此外，ferumoxytol 既可用作延迟 T 1又可用作 T 2 MR 造影剂，有助于区分细胞内铁和细胞外空间的铁54。Barajas 等人开发了一种名为 ferumoxytol 成像分离和血管外定位 (SELFI) 的新技术，用于在 24 小时延迟成像时间点区分治疗后的胶质母细胞瘤内血管外和血管内 ferumoxytol 池之间的 MR 造影信号（图3 E）85。SELFI 在先前技术的基础上进行了优化，去除了内在组织和血管内信号，并作为胶质母细胞瘤相关巨噬细胞积聚的更精确的成像指标。

此外，可以通过延迟时间点 MRI 可视化脑损伤中的巨噬细胞介导的神经炎症。McConnell 等人证明，ferumoxytol 可以增强周围正常脑组织的神经炎症区域，因为大多数纳米颗粒被星形胶质细胞和促炎巨噬细胞吸收，但不能被神经胶质瘤细胞吸收86 。Ferumoxytol还用于量化高级别神经胶质瘤中的巨噬细胞，并通过磁敏感加权 MRI 检测中枢神经系统中的活动性炎症部位，例如海绵状血管瘤87-89 。重要的是，研究发现，单次和多次服用 ferumoxytol不会导致患有动静脉畸形的儿童和年轻人大脑深层灰质结构中出现铁沉积，强调了 ferumoxytol 作为 GBCA 安全替代品的潜力90。此外，脑肿瘤化疗或放疗治疗后，真正的肿瘤进展（肿瘤大小提示持续治疗失败）和假性进展可以通过磁共振造影增强91来表示。在假性进展的情况下，MRI 信号的变化提示辅助治疗引起的血脑屏障通透性增加和炎症状态的变化。这些变化与良好的预后相关92。

研究表明，Ferumoxytol 纳米粒子是用于中枢神经系统病变（例如血管畸形和胶质母细胞瘤）的 MRI 的合适造影剂。Ferumoxytol 还能够评估和量化脑肿瘤的炎症成分（即巨噬细胞），这一点也已得到证实。氧化铁核心可以被人体进一步代谢，从而最大限度地降低铁长期滞留在神经组织中可能带​​来的健康风险。然而，目前尚无研究评估 Ferumoxytol 在人脑中的长期沉积。因此，未来的研究必须确定代谢功能受损患者的铁的安全性和清除率。此外，还必须评估可能导致脑内大量铁沉积的因素，例如反复注射和铁剂量。

---

淋巴系统 MRI
如前所述，Ferumoxytol 可被肿瘤微环境以及 RES 中的巨噬细胞吸收。这使得 Ferumoxytol 可用作淋巴营养剂，用于全身良性和转移性淋巴结的成像和定位。因此，Ferumoxytol 已被研究用于通过 MRI 对各种恶性肿瘤（例如前列腺癌和胰腺癌）进行分期和淋巴结评估。已确定低至 0.15 mg Fe/kg 的剂量即可实现淋巴结可视化93 。在前列腺癌患者中，使用 3 T MRI 94进一步研究了 Ferumoxytol 实现淋巴结可视化的最佳剂量。这项 I 期试验招募了接受根治性前列腺切除术和双侧盆腔淋巴结清扫术的患者。患者在 Ferumoxytol 给药前和给药后 24 小时，通过 3 T 腹盆腔 MR 淋巴造影术进行成像，采用 T2和T2 *加权序列。研究表明，7.5 mg Fe/kg 纳米氧化铁对良性淋巴结增强成像安全有效。此外，II 期临床试验研究还评估了前列腺癌、膀胱癌和肾癌患者中转移性淋巴结的检测效果95。使用纳米氧化铁的 MR 淋巴造影对这些癌症类型的转移性淋巴结具有很高的检测灵敏度。在 24 和 48 小时内，良性和恶性淋巴结的对比度增强没有差异，这表明在给予纳米氧化铁后 24 或 48 小时内可以安全地进行成像。此外，McDermott 等人通过 T2* 加权纳米氧化铁增强 MRI 研究了胰腺导管腺癌患者术前转移性淋巴结受累情况96。与传统MRI相比，这种成像方法能够逐个淋巴结识别恶性淋巴结，且准确度（传统MRI 0-42% vs. 增强MRI 76%）、特异性和检测灵敏度更高。因此，纳米氧化铁增强MRI可以安全准确地确定多种原发性肿瘤的淋巴结状态，并改善术前治疗方案。此外，由于儿童良性淋巴结的细胞组成与成人不同，因此在儿科患者中研究了纳米氧化铁在淋巴结检测中的应用。研究发现，与成人患者相比，儿科患者的淋巴细胞较少，而血管化淋巴结较多97 , 98。

纳米氧化铁（Ferumoxytol）作为一种淋巴营养纳米颗粒，其性能良好，能够通过MRI识别转移性淋巴结并根据淋巴结进行分期。然而，由于目前大多数临床研究结果基于有限的患者样本，该药物的疗效仍需在更大规模的试验中验证。此外，由于恶性淋巴结数量较少，纳米氧化铁增强MRI的特异性可能存在偏差。

---

血管系统MRI
最近，Ferumoxytol 已应用于儿童和成人患者，对身体各个部位（如胸部和腹部）进行血管 MRI 检查99。如前所述，由于其大小和涂层，Ferumoxytol 的血液停留时间延长至大约 14 小时。这种较长的血管内半衰期延长了血管信号，非常适合对血池进行成像，并且允许在不额外注射造影剂的情况下进行重复和延迟成像100 。Ferumoxytol 给药在T1加权图像上显示出高强度的血管内增强，而不会引起任何肾毒性或肾源性问题101。此外，Ferumoxytol 可以在延迟后被巨噬细胞吞噬，这使得能够对血管壁中的炎症或动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞负担进行成像102。Li 等人。评估了在人体中进行首过氧化铁纳米氧化物增强磁共振血管造影 (MRA) 的可行性103。由于 MRA 不使用电离辐射，因此通常更适合年轻患者。他们检查了不同的血管，包括颈动脉、外周动脉、胸主动脉和腹主动脉。首过氧化铁纳米氧化物增强 MRA 显示出长时间的稳态动脉增强和延迟采集时的选择性静脉增强，这使得动脉和静脉可以在一次影像学检查中被显示出来。Wilson 等人发现，氧化铁纳米氧化物具有在一次屏住呼吸的采集中对所有腹部血管进行 3-D MRA 的潜力104。

此外，Nguyen 等人展示了使用纳米氧化铁增强 MRA 对接受经导管主动脉瓣置换术的肾功能不全患者进行血管映射的可能性105。在这项研究中，使用纳米氧化铁可以最大限度地减少碘基造影剂的剂量，从而降低急性肾病的潜在风险。此外，Walker 等人评估了使用纳米氧化铁增强 MRA 对外周动脉疾病 (PAD) 患者进行的可行性，这些患者通常比一般人群肾功能不全的发病率更高106。这项初步研究使用的采集参数与用于 GBCA 成像的参数相似。所得图像对疑似下肢血管进行了良好的描述，并且与对 GBCA 进行的 MRA 一致。因此，该技术可以有效避免造影剂相关并发症的风险，并可供血管外科医生用于对 PAD 患者进行临床决策。Stoumpos 等人比较了Ferumoxytol和双重超声107在MRA血管映射中的应用。Ferumoxytol增强型MRA可以识别中央血管病变和外周动脉疾病（PAD），而双重超声无法识别。这表明，在考虑动静脉瘘手术的结果时，Ferumoxytol比双重超声更具预测性。最后，Yilmaz等人证明，Ferumoxytol可通过T2*加权MRI检测到受损心肌中的浸润巨噬细胞，从而提供心肌梗死病理的更详细表征108。

研究表明，Ferumoxytol 能够长时间提供强大的血管造影。该特性已被用于静脉成像、重复成像和延迟成像。这些成像序列可能有助于评估关键血管区域，例如主动脉和下肢动脉。未来的研究需要纳入更大的患者样本，并确定儿童以及肾功能受损患者进行 MRA 血管成像时 Ferumoxytol 的最佳给药策略。铁的全身副作用需要彻底评估，尤其是在儿科患者中。

---

MRI 与其他成像方式的结合
多种成像模式的整合已在许多临床前和临床环境中用于疾病检测和其他应用。多模态成像可以结合各种技术，例如正电子发射断层扫描 (PET)、MRI、计算机断层扫描和磁共振波谱。例如，PET/MR 成像有利于根据已处理为 MRI 衍生衰减图 (mu-map) 的 MRI 信息对 PET 数据进行衰减校正 (AC)，从而能够量化 PET 信息109。因此，人们对将 Ferumoxytol 与其他造影剂生成材料结合以形成用于多模态成像的新型纳米杂化物很感兴趣。Yuan 等人使用热诱导放射性标记方法开发了用于 PET 或单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 成像的 Ferumoxytol 纳米复合材料（图4）28。临床上广泛使用的放射性同位素阳离子，包括用于 PET 的89 Zr 4+或64 Cu 2 +以及用于 SPECT 的111 In 3 +，通过无螯合放射性阳离子表面吸附法附着在 Ferumoxytol 上。此外，Ferumoxytol 可以通过二胺连接体与 Cy5.5 结合而发出荧光。放射性阳离子对 Ferumoxytol 的物理和生物学特性影响甚微110。研究发现，当同时进行 PET 成像和 MRI 时，PET 测量的准确性会受到 MRI 相关时间变化的影响109 。此外，当使用 MRI 进行全身18 F-FDG PET 成像时，单剂量 Ferumoxytol 可使 2-脱氧-2-[ 18 F] 氟-D-葡萄糖 ( 18 F-FDG) 的摄取值降低高达 53% 111。这一发现表明，在施用混合药物之前，需要进行基于MRI的AC检查。继此研究之后，Muehe等人研究了在18F -FDG PET/MRI扫描前施用Ferumoxytol是否会改变正常器官的标准化摄取值112。他们研究了613个癌症儿童的淋巴结。他们发现T2显像中良性淋巴结中存在明显的低信号淋巴门。加权扫描，这表明儿童良性淋巴结的铁氧体增强模式与成人患者不同。铁氧体纳米颗粒在肺门的分布可用于诊断儿科患者的良性淋巴结。结果表明，这种给药方式不会改变脑外实体器官的标准摄取值。因此，在 PET/MRI 检查前注射铁氧体可用于加快图像采集时间。此外，铁氧体还用于通过18 F-FDG PET/MRI 113对儿童癌症患者的淋巴结进行成像。从铁氧体增强 MRI 中观察到儿童和成人之间的淋巴结模式差异，强调了通过铁氧体在肺门的蓄积可以诊断良性淋巴结的能力。

---

缺铁治疗
铁对人体的许多生理过程至关重要。缺铁会导致贫血，目前全球有 12 亿人患有贫血，是最常见的营养缺乏症114。当体内铁含量低或由于持续炎症导致血浆中铁缺乏时，就会发生缺铁性贫血 (IDA) 115。这种健康问题在幼儿、孕妇或炎症患者中很常见。IDA 传统上通过口服铁补充剂治疗，然而，口服铁剂通常由于胃肠道副作用、依从性差和吸收受损而无效116,117 。因此，静脉注射铁剂疗法可作为口服铁剂疗法的替代方案，因为它可以提高血红蛋白水平，并减少红细胞生成刺激剂的剂量118 。理想情况下，静脉注射铁剂应具有不良反应低、给药方便和游离铁毒性低19。目前，已开发出几种用于铁疗法的静脉铁剂，包括铁氧醇、异麦芽糖铁和羧基麦芽糖铁，详见表2 119 - 122。它们均由铁核组成，铁核被碳水化合物外壳包裹并稳定。周围的碳水化合物在减缓体内铁的释放和保持氧化铁纳米颗粒处于胶体悬浮液中方面起着重要作用123。静脉注射后，络合铁被 RES 器官中的吞噬细胞吸收，然后被掺入铁蛋白中。这些含铁蛋白质可以储存在细胞内，也可以与转铁蛋白结合并作为红细胞前体递送，用于随后的血红蛋白合成。

表 2.
不同静脉注射铁剂配方示例

配方    品牌名称    糖类    制造商    铁浓度（毫克/毫升）
费鲁莫西托尔    Feraheme®（美国） Rienso®（欧盟）    聚葡萄糖山梨醇羧甲醚    AMAG制药公司    三十
异麦芽糖苷铁    Monoferric®（美国） Monofer®（欧盟）    异麦芽糖苷    Pharmacosmos A/S    100
羧基麦芽糖铁    Injectafer®（美国） Ferinject®（欧盟）    羧麦芽糖    美国摄政王    50
低分子量右旋糖酐铁    INFeD®（美国）Cosmofer®（欧盟）    低分子量右旋糖酐铁    沃森制药    50
葡萄糖酸铁钠    Ferrlecit®    葡萄糖酸盐    赛诺菲-安万特    12.5
蔗糖铁    Fermed® Venofer®    蔗糖    美国摄政王    20
在新标签页中打开
在临床环境下，Ferumoxytol 以每秒每毫升 30 毫克的输注速率进行静脉注射（或在 17 毫升中注射 510 毫克，持续 17 秒）19、20 。第一次注射后约3-8天可以再次注射相同剂量的铁。据报道，与口服铁剂相比，Ferumoxytol 对 IDA 患者更有效且耐受性良好。Provenzano 等人招募了 230 名 IDA 患者，对其中一半患者使用 Ferumoxytol，对另一半患者使用口服铁剂124 。接受两剂 Ferumoxytol（间隔一周注射）的 IDA 患者与接受口服铁剂的患者相比，血红蛋白水平更高。这些患者对 Ferumoxytol 耐受性良好，未发生严重的过敏反应。此外，在一项 III 期研究中，研究人员发现，接受 Ferumoxytol 治疗的 IDA 患者的血红蛋白水平有所提高，并且感觉更有活力，疲劳感减少125。

由于 Ferumoxytol 的成分与其他静脉铁剂相似，因此人们直接比较了 Ferumoxytol 与其他铁剂型。与蔗糖铁、葡萄糖酸铁和葡聚糖铁等铁剂型相比，Ferumoxytol 与铁的结合更紧密，不稳定游离铁的含量更低。这些特性使得 Ferumoxytol 可以以更高的剂量给药。Macdougall 等人比较了 Ferumoxytol 和蔗糖铁在慢性肾病患者中的安全性126。结果表明，两种制剂的 SAE 情况非常相似。此外，两个治疗组的血红蛋白浓度增加方式相似。根据这一结果，Ferumoxytol 和蔗糖铁具有同等的疗效和 SAE 发生率。Adkinson 等人还比较了Ferumoxytol 和羧基麦芽糖铁在治疗 IDA 方面的疗效118、127。患者分别被给予铁氧体铁（510 毫克）或羧基麦芽糖铁（750 毫克），每种铁剂分别在第 1 天和第 8 天或第 9 天服用。尽管铁剂量不同，但这两种铁制剂在提高血红蛋白水平方面表现出相当的功效。

在使用 Ferumoxytol 治疗 IDA 患者时，安全性始终是重要的考虑因素。这促使人们通过临床试验进行了许多研究。例如，Singh 等人招募了患有慢性肾脏病的患者，其中大约一半服用 Ferumoxytol，而另一半服用安慰剂128。在这项研究中，报告了 420 起不良事件（即Ferumoxytol 组发生率为 21.3%，安慰剂组发生率为 16.7%）。最常见的不良事件是头晕、瘙痒、头痛、疲劳和恶心。只有 0.1% 的服用 Ferumoxytol 的患者报告了更严重的不良事件，包括过敏反应。结果表明，Ferumoxytol 耐受性良好，可安全用于肾功能不全的贫血患者。然而，值得注意的是，有几份上市后报告称使用 Ferumoxytol 会导致严重不良反应 (SAE) 129。因此，ferumoxytol 于 2015 年从欧洲市场撤出114。美国食品药品监督管理局和加拿大卫生部随后将输注时间从 17 秒增加到 15 分钟，以减少超敏反应的发生率130。总体而言，基于大量已发表的证据，ferumoxytol 可安全地用于治疗肾功能不全患者的 IDA。重要的是，最近报道了 ferumoxytol 可安全用于孕妇 IDA 治疗131。未来将进行更多研究，以评估 ferumoxytol 在儿科患者中治疗 IDA 的安全性和有效性。

---

基于ROS生成的治疗
铁在支持生理功能方面起着至关重要的作用，例如通过血红蛋白运输氧气，这是与呼吸、DNA 修复和 DNA 合成相关的重要过程132。然而，在某些情况下，铁也能基于其促氧化能力引发氧化应激以用于治疗。其中一种治疗方法是基于铁死亡。首先，细胞内的铁可以通过 Fenton 反应产生大量的 ROS。然后，细胞间的 ROS 可以传播脂质过氧化爆发，促进铁死亡，导致细胞损伤。此外，细胞内的铁水平可能影响其他 ROS 生成酶的活性，例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 (NOX)、脂氧合酶和线粒体电子传递复合物，导致铁死亡133 - 136。因此，这种由铁诱导的机制可应用于免疫疗法以及抗白血病，我们将在下文中描述。

基于Ferumoxytol的免疫疗法
氧化铁纳米颗粒对免疫系统有各种影响137。许多临床前研究和临床试验表明，氧化铁纳米颗粒可以与免疫细胞相互作用，并通过免疫调节活性改善癌症治疗138 - 140。已发现氧化铁纳米颗粒可刺激巨噬细胞中的“促炎”免疫细胞表型140 - 142。Zanganeh 等人研究了 Ferumoxytol 对早期乳腺癌和肺癌转移的治疗140（图5）。巨噬细胞、癌细胞和 Ferumoxytol 的共培养物中过氧化氢和羟​​基自由基增高（图5B）。结果表明，在与含有 Ferumoxytol 的巨噬细胞孵育后，腺癌细胞 caspase-3 活性增强。此外，在与 Ferumoxytol 孵育后，巨噬细胞表现出与促炎 Th1 型反应相关的 mRNA 增加。此外，Ferumoxytol 显著抑制了小鼠皮下腺癌的生长（图5C - 5E），并伴有促炎性 M1 巨噬细胞在肿瘤组织中的存在增加。Ferumoxytol 对癌症生长的这种治疗作用是通过诱导肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 极化为促炎性 M1 表型来实现的。这些巨噬细胞释放过氧化氢，随后被铁转化为活性氧 (ROS)，从而导致癌细胞毒性。此外，Ferumoxytol 的 MRI 造影特性使其在肿瘤中的代谢过程可随时间推移进行追踪（图5F、5G）。因此，Ferumoxytol 可以通过诱导 TAM 转化为 M1 亚型来引发癌细胞的铁死亡。

图 5.
图5

在新标签页中打开
(A) 使用Ferumoxytol通过改变肿瘤相关巨噬细胞极化来杀灭癌细胞的机制。(B) 过氧化氢（左）和羟基自由基（右）的定量分析，表明它们在巨噬细胞、癌细胞和Ferumoxytol共培养物中的水平升高。(C) 与未处理的对照组相比，不同浓度的Ferumoxytol均可抑制肿瘤生长。(D) 两种铁制剂（Ferumoxytol和Ferumoxytran-10）可显著抑制肿瘤生长，而单独使用葡聚糖则无此效果。(E) 为排除同一只小鼠体内两种肿瘤的相互作用，比较了单侧和双侧接种于乳腺脂肪垫的癌细胞的肿瘤生长情况，未观察到肿瘤体积的显著差异。(F) 对Ferumoxytol处理和未处理的癌症接种部位的MRI分析。椎旁肌肉数据作为内部对照。 （G）接种癌细胞的小鼠（右图，红色箭头）和未接种Ferumoxytol（左图，黑色箭头）的相应T2*加权MRI图像。经参考文献140、173许可转载。

Ferumoxytol 还与 Toll 样受体 3 (TLR3) 激动剂结合，激活巨噬细胞，从而阻止黑色素瘤生长143。TLR3 激动剂或聚肌苷酸-聚胞苷酸 (PIC) 因其具有增强免疫系统活性的潜在能力而被用于癌症治疗144、145 。Ferumoxytol 不仅可以保护 PIC 免于降解，还可以增强巨噬细胞的免疫刺激特性，以治疗黑色素瘤的皮下和肺转移。在另一项研究中，用 β-葡聚糖修饰 Ferumoxytol 的表面，形成一种纳米复合材料，该复合材料可以调节巨噬细胞表型并对肿瘤消退产生协同作用146。这种纳米复合材料被证实可通过刺激巨噬细胞进入促炎性 M1 表型来有效阻止黑色素瘤生长。巨噬细胞极化诱导的机制主要与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和脾相关酪氨酸激酶 (Syk)/核因子 κB (NF-κB) 信号通路的激活有关。

除了刺激巨噬细胞外，Ferumoxytol 还可以通过髓系抑制细胞 (MDSC) 调节肿瘤的免疫特性。MDSC 是一种具有强大免疫抑制能力的未成熟髓系细胞。Xu 等人揭示了 Ferumoxytol 对 MDSC 的免疫调节特性，并确定了其作用机制147。在这项研究中，他们发现 Ferumoxytol 降低了 MDSC 的免疫抑制功能，导致 Arg-1 和 ROS 水平显著降低。体内研究表明，由于 T 细胞和 MDSC 的免疫抑制特性降低，Ferumoxytol 可以改善脓毒症晚期脂多糖诱导的免疫抑制。

---

基于Ferumoxytol的抗白血病治疗
最近有报道称，过量的铁会选择性地杀死白血病细胞，同时不伤害正常的造血细胞148。Trujillo-Alonso 等人报道，ferumoxytol 具有抗白血病作用149、150（图6 ）。在这项研究中，他们发现，ferumoxytol 可以在体外增加低铁转运蛋白 (FPN) 含量的白血病细胞中的细胞内铁含量，从而提高细胞内的 ROS 水平（图6B ）。然后，他们使用小鼠急性白血病模型研究了 ferumoxytol 的体内治疗效果（图6C - 6E）。用 ferumoxytol 治疗小鼠后，肿瘤负担大大减少，生存期明显延长。在这种情况下，ferumoxytol 的抗癌作用也被认为是由 ROS 生成介导的。然而，这项研究依赖于罕见的自然发生的铁死亡相关基因（例如FPN）的低表达，而这种低表达可能无法主动降低患者肿瘤中这些基因的表达。因此，这种由Ferumoxytol诱导的铁死亡疗法可能无法广泛应用于其他类型的癌症。

图 6.
图6

在新标签页中打开
(A) 示意图：Ferumoxytol 如何诱导 FPN 表达较低的白血病细胞选择性死亡。(B) 细胞质和线粒体中的 ROS 染色表明 FPN 表达较低的细胞系中 ROS 水平升高。(C) 示意图：实验设计旨在研究 Ferumoxytol 对小鼠白血病模型存活率的影响。(D) Ferumoxytol 治疗对白血病母细胞水平的影响。(E) 使用生理盐水或 Ferumoxytol 给药的小鼠的存活图。经参考文献149、150许可转载。

---

基于Ferumoxytol的抗生物膜治疗
2007 年，人们发现氧化铁纳米粒子在酸性条件下具有与辣根过氧化物酶 (HRP) 相似的内在催化活性25。表现出高催化活性的纳米粒子被称为纳米酶，并被认为是天然酶的替代品，因为它们表现出更好的催化性能并且成本更低。基于氧化铁的纳米酶可能表现出多种催化活性。它们可以在中性 pH 下显示类似过氧化氢酶的生物催化活性，将过氧化氢转化为氧气和水，从而缓解细胞氧化应激。此外，它们可以切换到过氧化物酶样模式，在酸性 pH 下将过氧化氢转化为羟基自由基 (OH•)。这对于 ROS 诱导的细胞或细菌杀灭很有用，并且有可能改善 ROS 依赖性疗法。因此，基于氧化铁的纳米酶可以根据目标疾病应用提供不同的功能151 - 155。在过去的几年中，纳米酶已被用于各种治疗应用，如肿瘤预防、生物膜破坏、抗氧化等，如前所述156 - 160。最近，我们的研究小组利用氧化铁纳米粒子的催化活性（过氧化物酶样）通过活化过氧化氢和 ROS 生成来治疗牙科生物膜。研究发现，局部应用后，氧化铁纳米粒子可以渗透并保留在生物膜内，并局部激活过氧化氢，从而降解胞外多糖并消除生物膜内酸性微环境中的细菌病原体13，31，157，161 。此外，ferumoxytol 还可以通过类似的内在过氧化物酶样活性13破坏致病口腔生物膜并防止蛀牙（龋齿）（图7）。值得注意的是，Ferumoxytol 在低 pH 值下具有更高的催化活性，这使其对致病性生物膜具有选择性，因为它们能产生酸性 pH 微环境（图7 A、7B）。研究表明，Ferumoxytol 可以定位在生物膜内，并在过氧化氢存在下产生活性氧 (ROS)，从而导致细菌原位死亡和胞外多糖降解。体内研究表明，在啮齿动物模型中，使用 Ferumoxytol 和过氧化氢进行局部口腔治疗可有效预防严重龋齿的发生（图7 C）。此外，口腔微生物组和组织学分析未观察到不良反应。Ferumoxytol 的催化活性已在临床上得到进一步评估。研究发现，Ferumoxytol 可以特异性地杀死通过原位活性氧（ROS）生成，可抑制变形链球菌（一种致龋病原体），并在人类口腔疾病模型中抑制龋齿。Ferumoxytol 对变形链球菌具有高度特异性，因为它优先与细菌膜上的特定葡聚糖结合蛋白结合，从而可以精确靶向（并局部催化）该病原体，而不是其他类型的口腔细菌，包括共生菌。这是首次证明 Ferumoxytol 作为人类抗感染药物的潜在治疗应用的研究22。

图 7.
图 7

在新标签页中打开
(A) 基于不同 pH 值的 Ferumoxytol 催化活性示意图。(B) Ferumoxytol 在不同 pH 值下的催化活性。插图：米氏常数的计算。(C) Ferumoxytol 对生物膜引起的口腔疾病（龋齿）的体内治疗效果 174、175 。该图表示两种不同牙齿表面（光滑面和龈沟面）的龋齿病变（蛀牙）程度；nd 表示未检测到。Ferumoxytol 活化的 H2O2有效抑制蛀牙发展，完全防止空洞形成（大面积病变）。Fer：Ferumoxytol。经参考文献13许可转载。

---

治疗诊断应用
近年来，氧化铁纳米粒子已被用作具有治疗和诊断特性的多功能纳米载体162 - 164。更具体地说，ferumoxytol 可以作为化疗药物的载体和 MRI 的造影剂，以监测治疗分子的分布并提供诊断信息。例如，Kaittanis 等人利用 ferumoxytol 将各种药物有效地递送到肿瘤部位29（图8）。小治疗分子可以通过弱静电相互作用保留在羧甲基葡聚糖涂层内，并在稍低的 pH 值下释放（图8 A- 8 D）。阿霉素可以在微酸性条件下从 ferumoxytol 中释放出来（图8 C）。在乳腺癌和前列腺癌中，使用 ferumoxytol 和药物组合治疗比单独使用游离药物能更好地控制肿瘤（图8 F、8G）。此外，药物负载水平与横向 T 2和纵向 T 1核磁共振质子弛豫时间成正比。因此，可以通过 MRI 信号强度的变化监测药物的负载和释放（图8 H- 8 K）。在一个有趣的例子中，Choi 等人开发了一种治疗诊断剂，可通过免疫检查点阻断30提供 MRI 引导的前列腺癌免疫治疗。该药物由负载抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抗体并用纳米氧化铁 (Fer-ICB-UPMSNP) 封端的介孔二氧化硅纳米颗粒组成，在基于卡巴他赛 (Cbz) 的化疗后给药。介孔二氧化硅纳米颗粒的大孔允许高负载 PD-L1 抗体。纳米氧化铁封端不仅能够实现 MRI 引导递送，还能持续释放 PD-L1 抗体。研究发现，Cbz 化疗可诱导免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞成熟，并提高癌细胞中的 PD-L1 水平。体内研究表明，在 Cbz 治疗后，在 MRI 引导下局部连续给药 Fer-ICB-UPMSNP 可显著抑制肿瘤生长。该治疗方案通过有效激活 T 细胞浸润和减少调节性 T 细胞数量，引发了肿瘤特异性适应性免疫反应。此外，Mohanty 等人使用基于纳米铁氧体 (Ferumoxytol) 的 MRI 监测骨肉瘤中肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 对 CD47 单克隆抗体 (mAb) 治疗的反应165。CD47 mAb 可以阻断 CD47-SIRPα 相互作用，从而激活 TAM 并吞噬肿瘤和纳米铁氧体。纳米铁氧体的摄取进一步增强了T2对比剂生成并允许监测 CD47 介导的免疫反应。值得注意的是，基于 Ferumoxytol 的 MRI 比活检具有明显的优势，因为它可以通过描绘整个肿瘤中的 TAM 分布来避免取样误差。基于 Ferumoxytol 的 MRI 也用于量化小鼠间变性甲状腺癌模型中的 TAM 166。成像结果显示，与肺部病变相比，原位甲状腺肿瘤中的 TAM 对 Ferumoxytol 的吸收更多。研究还发现，B-Raf 激酶抑制剂和 PD-L1 抗体联合治疗可大大减少核心 TAM 的积累。最近，人们还在探索利用 Ferumoxytol 在发色底物存在下通过催化活化过氧化氢来检测致病牙生物膜，以便进行简便的比色可视化22。

---

在一项临床试验中，Ferumoxytol 已被用作纳米脂质体伊立替康的诊断辅助物。纳米脂质体伊立替康是一种化疗药物，可通过不连续的肿瘤脉管系统输送到肿瘤部位。因此，使用 Ferumoxytol 进行的 MRI 检查可在纳米脂质体伊立替康治疗之前指示肿瘤对纳米颗粒的摄取情况。初步数据表明，T2 * MRI可以定量测定患者血浆、参考组织和肿瘤病变中的铁粒子水平，这可被视为纳米脂质体伊立替康的预测性生物标志物。结果表明，MRI 定量的 Ferumoxytol 水平越高，病变大小减小得越明显，这表明 Ferumoxytol 具有作为伴随诊断的潜在临床应用价值167 - 169。该方法进一步用于 I 期研究，以研究肿瘤病灶中的铁氧体定量与转移性乳腺癌患者对纳米脂质体伊立替康的反应之间的相关性170。

---

费鲁莫西托 (Ferumoxytol) 不仅是一种经 FDA 批准用于治疗缺铁性贫血的氧化铁纳米颗粒，还具有许多独特的特性，广泛应用于生物医学研究。本文，我们总结了费鲁莫西托在各种生物医学应用（包括诊断、治疗和诊疗）中的进展（示例见表3 ）。

表 3.
费鲁莫西托在诊断、治疗和诊疗应用中的例子。

应用类型    应用    适应症    路线    参考。
诊断    HPF 用于标记 MRI 神经干细胞    胶质瘤    静脉注射    71，73​​
铁氧体成像的分离和血管外定位用于区分血管外和血管内 MRI    球母细胞瘤    静脉注射    85
用于磁共振淋巴造影的Ferumoxytol    前列腺癌    静脉注射    94，95​​
血管应用的Ferumoxytol增强MRI    评估血管病理学、术前规划    静脉注射    101
整合MRI和PET的多模态成像    儿童癌症    静脉注射    112，113​​
治疗    贫血患者的补铁    慢性肾脏病    静脉注射    19，20​​
Ferumoxytol 诱导表达低水平铁转运蛋白的细胞选择性细胞死亡    白血病    IP注入    149
Ferumoxytol 将肿瘤相关巨噬细胞的极化转变为促炎性 M1 表型    MMTV-PyMT 癌症，黑色素瘤    静脉注射    140，143​​
杀死细菌病原体并破坏生物膜    龋齿    局部口服给药    十三
治疗诊断学    Ferumoxytol 作为纳米载体装载药物，并使用 MRI 监测药物释放    前列腺癌、乳腺癌    静脉注射    二十九
在新标签页中打开
首先，Ferumoxytol 经常被用作“非说明书用途”的磁共振造影剂。基于 Ferumoxytol 的磁共振成像 (MRI) 已用于干细胞追踪以及各种病理和身体结构的成像。此外，Ferumoxytol 对巨噬细胞具有亲和力，这使得可以通过 MRI 检查淋巴结转移以及脑和血管炎症。Ferumoxytol 已被证明是 T1 和 T2 加权磁共振成像 (MRI) 的有效造影剂，并且在神经组织中的长期滞留极小。此外，Ferumoxytol 具有较长的血管内半衰期，并且通常被认为是无毒的。因此，作为一种潜在的 MRI 造影剂，Ferumoxytol 可能比临床批准的钆基螯合物更有益处。然而，即使已经评估了其安全性，但仍需研究 Ferumoxytol 在接受 MRI 检查的患者体内的长期沉积情况171,172其次，Ferumoxytol 是一种获批的静脉铁剂，用于治疗对口服铁剂不耐受的缺铁性贫血 (IDA) 患者。目前已有多项临床试验研究了 Ferumoxytol 在患有慢性肾病的 IDA 患者以及儿科人群中的安全性和有效性。然而，由于目前对 Ferumoxytol 对 IDA 儿童患者的影响知之甚少，因此仍需对这类患者进行进一步研究。第三，通过铁基芬顿反应以及过氧化氢催化活化酶模拟物（也称为纳米酶）产生的活性氧 (ROS) 可用于治疗各种疾病。Ferumoxytol 可以与免疫细胞相互作用，并将肿瘤相关巨噬细胞的极化转变为“促炎”免疫细胞表型。反过来，Ferumoxytol 会增加活性氧 (ROS) 的产生，从而对癌细胞造成氧化损伤。在此过程中，Ferumoxytol 在巨噬细胞活化和活性氧 (ROS) 产生中发挥作用。这为诱导细胞死亡以实现更有效的癌症治疗提供了一种新的策略。此外，FPN表达低的白血病细胞铁输出能力较差，易受铁基氧化应激的影响，导致白血病细胞在施用Ferumoxytol后受损。这表明Ferumoxytol可被视为一种可行的抗白血病治疗策略。此外，Ferumoxytol的催化特性已被证实，它可以通过过氧化物酶样活性在酸性pH条件下将过氧化氢转化为活性氧（ROS），这种活性氧存在于龋齿（蛀牙）相关的病理条件下。它可以作为一种纳米酶，通过选择性细菌结合-活化机制杀死病原体并破坏生物膜，从而精准靶向啮齿动物和人类中确定的与严重龋齿相关的毒性生物膜。因此，Ferumoxytol介导的过氧化氢催化活化可能是一种治疗口腔感染性疾病的有效策略。最后，Ferumoxytol的表面涂层可以通过弱静电相互作用与小分子相互作用，并适应不同分子量的药物。重要的是，MRI 可以同时监测纳米氧化铁-药物偶联物的分布，并评估治疗效果。因此，纳米氧化铁是一种既具有 MRI 活性，又能发挥治疗作用的诊疗纳米颗粒。

总体而言，在过去的几十年里，ferumoxytol 已广泛应用于生物医学诊断和治疗领域，我们期待在不久的将来看到这项技术取得更多进展，尤其是作为一种前景广阔的诊疗方法。研究界在探索ferumoxytol的更多用途方面富有创造力，这些用途远远超出了其最初的预期用途。FDA 的批准将有助于临床评估其在患者身上的新治疗用途。特别是，我们期待看到对ferumoxytol作为纳米催化剂在治疗和诊断领域的进一步探索，以及将其与其他药物联合使用。其他经 FDA 批准的氧化铁纳米颗粒，例如ferumoxsil，或许也能被类似地重新利用，用于其他应用，这将对该领域大有裨益。或者，其他类型的 FDA 批准的纳米颗粒，例如Abraxane或Doxil，也有可能得到更广泛的改造和重新利用。然而，仍需进一步研究Ferumoxytol及其衍生物的新应用，包括进一步的人体功效和机制研究。此外，Ferumoxytol新用途的安全性也需要详细研究。Ferumoxytol的替代生物医学应用，包括免疫疗法、抗白血病、抗生物膜、药物输送等，虽然已积累了稳健的体内实验和一些临床数据，但大多处于概念验证阶段。因此，需要对其治疗益处、潜在毒性和作用机制进行更多研究。我们预计，未来许多年，该领域的研究将持续蓬勃发展，这可能促使这种多功能纳米颗粒获得更多的临床应用。

表 1.
已获得临床批准或目前正在进行临床试验的氧化铁纳米粒子的例子。

通用名称    品牌名称    涂层    尺寸    应用
费鲁莫西托尔    Feraheme®（美国） Rienso®（欧盟）    羧甲基葡聚糖    17-31纳米    缺铁治疗、MRI 对比
费莫克特兰-10    Combidex®（美国） Sinerem®（欧盟）    葡聚糖    15-30纳米    MRI 对比度
铁烯    Abdoscan®    聚苯乙烯    300纳米    MRI 对比度
氧化铁    Feridex®（美国） Endorem®（欧盟）    葡聚糖    50-100纳米    MRI 对比度
不适用    NanoTherm®    氨基硅烷    12纳米    癌症治疗
费鲁卡博特兰    Resovist®（美国、欧盟）Ciavist TM（法国）    羧基葡聚糖    80纳米    MRI 对比度
铁矿石    克拉丽斯康​    聚乙二醇化淀粉    20纳米    血池剂
菲鲁莫西尔    Lumirem®（美国） GastroMARK TM（欧盟）    硅氧烷    300纳米    口腔胃肠影像学检查
在新标签页中打开
NA：不可用

---

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8692919/