生物技术行业一直在期待有史以来第一个肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法获得批准，使得在美国治疗受不可切除或转移性黑色素瘤影响的数十万人成为可能。
“这是一个重要的里程碑，”细胞治疗制造商CTMC的工艺开发主管Chantale Bernatchez说道。“在很长一段时间里，人们认为这不是可以商业化的东西。而现在，TIL疗法可以商业化，这是原理上的证明。”
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TIL 疗效怎样？
这家美国生物技术公司的药物lifileucel（商品名Amtagvi）在临床试验中取得成功后，获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准。一项全球多中心研究对之前接受过PD-1抑制剂治疗的患者进行了测试，发现在主要疗效分析队列中的73名患者中，通过实体瘤反应评估标准（评估肿瘤负荷的标准）实现了31.5%的客观反应。总共有153名患者参与了疗效集的汇总，其中31.4%的患者有客观反应。令人鼓舞的是，超过54%的患者的反应持续时间超过12个月。
Iovance的药物是一种自体疗法，意味着从特定患者体内取出细胞，经过培养后再注入患者体内。因此，每批细胞都是为特定患者定制的，使其成为个性化治疗。
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TIL与CAR-T疗法相比如何？
FDA的批准使得Amtagvi成为第一个进入市场的非嵌合抗原受体（CAR）-T过继细胞疗法。事实上，这类药物是第一种针对实体瘤的细胞疗法。与从血液中提取细胞的 CAR-T 不同，TIL 疗法从肿瘤中提取 T 细胞淋巴细胞（白细胞），那里有大量的这些细胞。
T细胞在肿瘤中更容易被发现，因为它们更有可能识别肿瘤。然而，如果T细胞无法控制肿瘤，那就意味着它们的免疫功能在某种程度上缺失，并且受到肿瘤微环境的抑制。尽管如此，这些T细胞通常可以在肿瘤中找到，虽然时常处于一种被抑制的状态。
而在血液中，只有一小部分抗肿瘤T细胞存在。因此，从血液中提取T细胞并重新输注它们不会那么有效，因为这些细胞缺乏抗肿瘤反应性。
在CAR-T疗法的情况下，血液中的这些T细胞被抽出并用CAR进行工程改造，使它们识别肿瘤。这样，它们可以绕过典型的T细胞反应，并且可以在肿瘤上发现相同的抗原。因此，这些CAR-T“成为超级激活，超级高效的杀手”。
然而，这有一个缺点，如果肿瘤失去CAR识别的（唯一）靶标，它可以逃避攻击并继续生长。这就是TIL疗法的好处所在。TIL可以靶向一系列抗原，尽管我们不知道它靶向的是哪种抗原。
这对每个病人来说都是特定的，肿瘤往往包含免疫系统可识别的突变。因此，许多浸润肿瘤的T细胞可以识别这些突变，但每个患者的突变组合都是不同的。因此，TIL为我们提供了超个性化的T细胞疗法，因为它们是为个人定制的，只识别来自个人的肿瘤。而CAR-T则是使用个人的T细胞生成，加入了CAR识别大多数患者在肿瘤上表达的抗原。
随着TIL识别更多的抗原，肿瘤更难对它们产生耐药性。
此外，CAR-T疗法最初是为了治疗血癌而开发的。虽然在这方面取得了成功，但血液中的T细胞很少能够迁移到肿瘤组织中。因此，CAR-T疗法在对抗实体瘤方面的有效性相对较低。相比之下，TIL疗法在处理实体瘤时展现出更好的疗效。
尽管TIL的培养过程对于具体的实验室来说有一些差异，但其治疗原理基本保持不变。通过解剖和分割肿瘤组织，可以采集到TIL，然后在实验室中进行培养。
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治疗方案
在回输TIL之前，患者接受化疗以清除患者血液中的免疫细胞，便于输注的细胞有很大的空间可以扩增。然后，通过利用身体识别肿瘤细胞的能力，重新注入患者体内的T细胞识别并靶向肿瘤。在此之后，给予患者高剂量的 T 细胞生长因子 IL-2 数天以重建免疫系统。
在输注后的几周内，输注的细胞在血液中的循环领先于其他免疫细胞。
TIL基本上是一种一次性治疗，患者将留在医院直到血液中的白细胞计数回升，血小板恢复，因为化疗所做的淋巴细胞耗竭类型是短暂的。因此，骨髓将重建新的免疫细胞，这些免疫细胞最终将完全重建血液。
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TIL治疗的副作用可以控制吗？
TIL疗法确实有副作用。虽然不是治疗本身，但化疗和治疗方案中的高剂量 IL-2 输注部分会引发神经毒性。
高剂量的IL-2可能毒性很大，但它主要是通过作用于身体的其他细胞而不是T细胞，这些会滋养T细胞并使其持续存在，但也可以作用于内皮细胞并导致血管渗漏综合征，这可能是致命的。
自 1980 年代以来，高剂量 IL-2 已被批准使用，医生已经学会了预测并减轻其副作用。与TIL相关的另一种毒性是靶向脱瘤。例如，在黑色素瘤中，称为黑色素细胞的皮肤色素产生细胞过度表达并具有免疫原性。虽然 TIL 的工作是消除癌变的黑色素细胞，但它们也可能破坏正常的皮肤细胞，这可能导致白癜风，因为黑色素产生不足，黑色素从皮肤中流失，导致苍白斑块。如果眼睛或耳朵中的黑色素细胞受到影响，可能会导致视力模糊并导致听力损失。
为了对抗这些副作用，局部使用类固醇滴剂可以抑制 T 细胞的毒性活动。
目前，Iovance的个性化肿瘤免疫细胞疗法（TIL）Amtagvi成为众人关注的焦点，因此对于更多即将推出市场的TIL药物来说，这是一个监管上的胜利，促使更多细胞治疗制造商CTMC与生物技术公司合作，开发和监督TIL疗法的生产。
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潜在的TIL疗法如何？
Obsidian Therapeutics是CTMC合作的其中一家公司，其使命是在治疗黑色素瘤患者时限制毒性。该公司的主要候选药物OBX-115是一种经过基因改造的TIL细胞疗法，能产生膜结合的细胞因子（IL-15）。与其他TIL疗法相比，OBX-115的优势在于TIL细胞自身携带生长因子，无需治疗后输注高剂量的IL-2，从而降低毒性风险。
根据最新公布的数据，对于OBX-115，中期结果令人鼓舞，其中50%（3/6）的客观缓解率，33%完全缓解。
CTMC合作的另一家公司是KSQ Therapeutics，他们将CRISPR技术应用于TIL疗法。通过确定哪些基因对于T细胞功能至关重要，KSQ Therapeutics开发了经基因编辑的TIL细胞，即eTIL。与其他细胞疗法相比，其主要候选药物KSQ-001能够以更低的剂量提供治疗，并降低患者的负担。目前，KSQ-001处于一期试验阶段。