Question

国际名称（活性成分）： 骨化二醇

生产公司： FAES FARMA

生产国: 西班牙

释放形式： 0.266 毫克软胶囊 

组成：包装内容及其他信息

Hidroferol 含有什么成分

– 活性物质是骨化二醇。每粒胶囊含有 0.266 毫克骨化二醇（相当于 15,960 IU 维生素 D）。

– 其他成分是：无水乙醇、中链甘油三酯，胶囊成分包括：明胶、甘油、山梨醇 (E-420)、二氧化钛 (E171) 和日落黄 (E110)。

Hidroferol 的外观和包装内容

Hidroferol 是橙色椭圆形软明胶胶囊，含有透明、低粘度且无颗粒的液体，并采用 Al-Al 泡罩包装或 PVC/PVDC-Al 泡罩包装，每盒 5 或 10 粒胶囊。

骨化二醇被批准用于治疗成人维生素 D 缺乏症，适用于需要初始服用高剂量或需要分阶段服用的情况，例如以下情况：

• 作为治疗骨质疏松症的辅助药物；
• 患有吸收不良综合征的患者；
• 肾性骨营养不良；
• 因使用皮质类固醇药物治疗而引起的骨骼疾病。

Comments

维生素 D 因其骨骼和骨骼外作用而被证明在多种疾病中发挥作用。此外，维生素 D 缺乏已成为一个世界性的健康问题。尽管骨化二醇是骨化三醇的直接前体和维生素 D 状态的生物标志物，但很少有补充指南提及骨化二醇治疗。这项为期 1 年的 III-IV 期双盲、随机、对照、多中心临床试验评估了 0.266 毫克骨化二醇软胶囊对维生素 D 缺乏的绝经后女性的疗效和安全性，并与胆钙化醇进行了比较。此处报告的结果来自预先指定的中期分析，用于评估研究的主要终点：4 个月后血清 25‐羟基维生素 D (25(OH)D) 水平高于 30 ng/ml 的患者百分比。共入组了 303 名患者，其中 298 名被纳入意向治疗 (ITT) 人群。基线血清 25(OH)D 水平 <20 ng/ml 的患者按 1:1:1 的比例随机分配接受骨化二醇 0.266 mg/月治疗 12 个月，骨化二醇 0.266 mg/月治疗 4 个月后接受安慰剂治疗 8 个月，胆钙化醇 25,000 IU/月治疗 12 个月。第 4 个月时，35.0% 接受骨化二醇治疗的绝经后女性和 8.2% 接受胆钙化醇治疗的绝经后女性血清 25(OH)D 水平达到 30 ng/ml 以上（p  < 0.0001）。就血清 25(OH)D 水平的平均变化而言，两种药物之间最显着的差异出现在治疗的第一个月后（用骨化二醇和胆钙化醇治疗的患者的平均±标准差变化分别为 9.7±6.7 和 5.1±3.5 ng/ml）。在研究的任何组中均未报告相关的治疗相关安全问题。因此，这些结果证实，骨化二醇在提高血清 25(OH)D 水平方面比胆钙化醇有效、更快、更有效，是治疗维生素 D 缺乏症的宝贵选择。© 2021 作者。《骨与矿物质研究杂志》由威利期刊 LLC 代表美国骨与矿物质研究学会 (ASBMR) 出版。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8597097/
我们的研究表明，每月服用一次的骨化非二醇软胶囊可有效提高血清 25(OH)D 水平。这些结果表明，在提高 25(OH)D 水平方面，骨化非二醇比胆钙化醇更快、更有效。骨化非二醇以稳定、一致的方式增加 25(OH)D 浓度，与基线 25(OH)D 水平无关，而胆钙化醇给药带来的增量是可变的。对于基线值 > 10 ng/ml 且接受胆钙化醇治疗的患者，25(OH)D 水平的增加比接受骨化非二醇治疗的患者要弱。将人口除以 BMI 时，在肥胖（BMI > 30 kg/m 2）和非肥胖患者中，与胆钙化醇相比，在第 1 个月和第 4 个月，骨化非二醇的血清 25(OH)D 水平显着增加。

很少有研究比较骨化二醇和胆钙化醇在提高血清 25(OH)D 水平方面的效果，也报告了类似的结果。然而，这些研究都没有比较过这两种药物的每月剂量。Rossini 等人( 26 )研究了 271 名患有骨质疏松症或骨质减少症的绝经后女性，她们使用相似的胆钙化醇剂量，但使用较大剂量的骨化二醇（骨化二醇 14 μg/天 vs. 在我们的研究中为 9 μg/天）。他们报告称，25(OH)D 浓度的增量相当，并且计算出的骨化二醇与胆钙化醇的相对效力更高（高 1.66 倍）。Bischoff‐Ferrari 等人( 27 )对较少数量的受试者（20 名年龄在 50 至 70 岁之间的绝经后女性）进行了类似的比较。他们比较了每日服用 20 μg 骨化二醇和 20 μg（800 IU）胆钙化醇与每周服用 140 μg 骨化二醇和 140 μg（5600 IU）胆钙化醇的情况。接受骨化二醇治疗的组 25(OH)D 浓度增幅较大，iPTH 水平显著下降。然而，该研究的样本量较小，且所用剂量比我们的大。有趣的是，Meyer 等人（ 28 ）进行的另一项分析报告称，该研究中所有接受骨化二醇治疗的女性都达到了 25(OH)D 水平 >30 ng/ml，而接受胆钙化醇治疗的女性这一比例为 50%。 Shieh 等人( 29 )的一项研究对 35 名维生素 D 缺乏症（25(OH)D < 20 ng/ml）成人进行了研究，分别给予大剂量胆钙化醇（60 μg/天或 2400 IU/天）和 20 μg/天骨化二醇。作者报告称，4 周时骨化二醇治疗组 87.5% 的受试者 25(OH)D 水平达到 ≥30 ng/ml，而胆钙化醇治疗组这一比例仅为 23.1%（p  =0.001）。他们还表明，与胆钙化醇治疗相比，骨化二醇治疗后游离 25(OH)D 浓度升高幅度更大，而两种补充剂均未显著降低 iPTH 水平。

本中期分析显示，在调整BMI、年龄、基线25（OH）D水平、治疗组和骨质疏松症后，绝经后女性接受骨化二醇或胆钙化醇治疗后的总25  （OH）D水平与游离25（OH）D水平呈良好的相关性（r  =0.82，p <0.0001）。其他针对不同人群的研究也证实了这种正相关性。 （ 4 ）多年来，这种评估依赖于计算，与直接测量游离25（OH）D相比，计算会高估结果。（ 30 ）本研究中使用的ELISA检测方法有一定的局限性，因为抗体对D2型激素的亲和力降低，导致低估游离25（OH） D2的真实浓度，而且该检测易受脂质、血红蛋白和胆红素的干扰。尽管如此，我们的研究中没有使用维生素 D 2 ，样品也不易受到干扰物质的影响。

Cashman 等人( 31 )对 56 名维生素 D 缺乏患者进行了研究，他们在冬季的 10 周内分别补充了 20 μg/天胆钙化醇、7 μg/天骨化二醇、20 μg/天骨化二醇或安慰剂。作者表明，胆钙化醇和较低剂量的骨化二醇并未降低 iPTH 水平，尽管 25(OH)D 浓度升高。相反，20 μg/天服用骨化二醇显著提高了 25(OH)D 水平，并降低了第 5 周和第 10 周的 iPTH 水平。Navarro‐Valverde 等人( 18 )在最近的一项研究中，使用了不同剂量的骨化二醇和不同的给药间隔（20 μg/天、266 μg/周和 266 μg/2 周）；她们的胆钙化醇剂量为 800 IU/天，与我们（25,000 IU/月）相似。虽然她们的样本量很小（40 名绝经后女性），但她们在三个骨化二醇治疗组中的 25（OH）D 水平（6 和 12 个月后）都明显高于胆钙化醇治疗组，表明骨化二醇的效力是胆钙化醇的 3 到 6 倍。值得注意的是，iPTH 水平在 12 个月后显著下降。在一项由 Ruggiero 等人针对老年人群（≥75 岁）进行的研究中，（ 32 ）骨化二醇迅速提高血清 25（OH）D 水平并达到最佳目标阈值（定义为 22-30 ng/ml）。这在患有合并症、服用多种药物和肌力低下的患者中尤为明显。 Minisola 等人( 33 )使用 20 μg/天、40 μg/天和 125 μg/周剂量的骨化二醇，从第 14 天起就达到了 25(OH)D 浓度 >30 ng/ml。Olmos 等人 ( 34 ) 对156 名骨质疏松症患者（23 名男性和 133 名女性）进行了一项真实世界研究，每两周和每月给药 266 μg 骨化二醇。他们使用每两周剂量获得了 25(OH)D 水平的最大增幅，其中 92% 的受试者达到 25(OH)D 浓度 >30 ng/ml。在这两个组中，在开始治疗至少一年后（平均 15 ± 3 个月）均观察到 iPTH 和骨重塑标志物浓度降低。值得注意的是，所有患者都接受了抗吸收治疗。

骨化二醇的作用速度快、药效强，这可归因于多种机制。一种解释可能是其吸收率高，接近 100%，而胆钙化醇仅为 70% （ 35 ） 。由于亲脂性较低，骨化二醇较少被脂肪组织截留。不需要肝脏 25‐羟基化（ 36 ）这一事实也可能是骨化二醇在提高 25(OH)D 水平方面更胜一筹的原因。此外，骨化二醇对转运蛋白（巨蛋白）的亲和力更高，可通过巨蛋白‐cubilin 内吞受体系统有效内化（ 37 ） 。之前的研究中，人们使用的是每日或每周剂量，而我们的研究使用的是每月剂量。其他研究（ 38、39 ）表明，每月剂量可达到与每日或每周剂量相似的25(OH)D浓度，并能更好地坚持治疗 。

当将人群按基线 25(OH)D 水平划分时，我们发现在基线水平 < 10 ng/ml 的受试者中，两个治疗组之间血清 25(OH)D 水平的增幅存在差异，尽管这种差异并不具有统计学意义。这可能是因为该亚组的参与者人数减少，因为评估这个阈值不是本研究的主要目标之一。这也可能是因为在严重维生素 D 缺乏的患者中，胆钙化醇转化为 25(OH)D 的速度更快。（ 40 ）胆钙化醇似乎具有双相行为：随着基线血清 25(OH)D 浓度的升高，其增加速度较慢，而骨化二醇并非如此。

维生素 D 缺乏可导致 PTH 水平升高或继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨质重塑。这反过来又会导致骨质和数量下降，降低骨强度并增加骨折风险。（ 41 ）然而，大多数维生素 D 缺乏患者的 PTH 水平都可以正常（ 29 ） ，这在我们的研究中也得到了证实。年龄、性别、肥胖和基础 25(OH)D 水平会影响这种关系。我们观察到，在研究期间，增加 25(OH)D 不会改变 iPTH 水平或改变骨质重塑参数。基础 iPTH 水平在正常范围内这一事实可以解释这种治疗效果的缺失。另一个重要的观察结果是，经过 4 个月的治疗后，骨化二醇组和胆钙化醇组的平均 25(OH)D 水平分别为 27.8 ± 9.0 ng/ml 和 23.1 ± 5.4 ng/ml。可能需要更高浓度的 25(OH)D 来抑制 iPTH 并使骨质重建正常化。

事实上，基线 iPTH 在最严重缺乏的患者中最高，在 iPTH 最高四分位数的患者中，胆钙化醇和骨化二醇均降低了 iPTH（图 五B）。

在本研究中，所分析的药物没有遇到相关的安全问题。此外，25(OH)D 的最高水平达到 60 ng/ml，并且据报道，浓度 >100 ng/ml 时会出现维生素 D 相关毒性。( 42 )

此前已有关于绝经后女性，特别是骨质疏松症女性达到最佳 25(OH)D 水平的临床意义的描述。维生素 D 缺乏是骨质疏松症治疗效果不佳的原因之一。（ 43 ）因此，迅速将 25(OH)D 浓度提高到最佳水平可促进正确的治疗反应。这对于即将发生骨折的风险尤为重要。（ 44 ）此外，对于接受阿仑膦酸钠治疗的骨质疏松症女性，骨化二醇可能是一个良好的选择（ 45），对于患有吸收不良综合征或肝功能不全的肥胖女性，骨化二醇也是首选药物。（40，46 ） 值得注意 的是， 一些 作者认为血清 25(OH)D 是一种负性急性期反应物。（ 47 ）对于患有全身炎症疾病（如与维生素 D 缺乏有关的 2019 年冠状病毒病 (COVID- 19 ) 感染的高炎症期）的患者来说，这可能是一种更好的选择，因为它的作用速度很快。（ 48，49 ）

本研究的主要优势在于样本量，共有 298 名绝经后女性，这提供了足够的统计功效来证实不同治疗方法之间的显著差异。研究人群的同质性和实验室分析的集中化也是重要因素。此外，我们的研究采用月剂量，并允许对 BMI 范围较广的受试者进行分析。此外，这里使用的剂量是维生素 D 补充剂临床指南推荐的剂量，也是 SmPC 中针对普通人群推荐的骨化二醇剂量（每月一次，每次 0.266 毫克）。按照这种剂量，我们发现 0.266 毫克/月的骨化二醇的效力大约是 25,000 IU/月胆钙化醇的四倍。然而，本研究的主要局限性在于所用研究药物的剂量，这可能被认为不足以达到所追求的目标。由于缺乏对最佳治疗方案的国际共识，选择这些治疗方案的标准是基于临床实践指南的建议和研究设计时可用的 SmPC。

总之，本研究比较了骨化二醇和胆钙化醇在维生素 D 缺乏的绝经后女性（骨质疏松和非骨质疏松）中纠正血清 25(OH)D 的疗效。骨化二醇比胆钙化醇在治疗 4 个月后更快、更有效的达到 25(OH)D 水平 >30 ng/ml。这表明，骨化二醇是一种有效且安全的治疗方法，可使绝经后维生素 D 缺乏患者达到最佳 25(OH)D 水平。

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维生素 D 因其骨骼和骨骼外作用而被证明在多种疾病中发挥作用。此外，维生素 D 缺乏已成为一个世界性的健康问题。尽管骨化二醇是骨化三醇的直接前体和维生素 D 状态的生物标志物，但很少有补充指南提及骨化二醇治疗。这项为期一年的 III-IV 期双盲随机对照多中心临床试验评估了 0.266 毫克骨化二醇软胶囊对维生素 D 缺乏的绝经后妇女的疗效和安全性，并与胆钙化醇进行了比较。此处报告的结果来自预先指定的中期分析，用于评估研究的主要终点：4 个月后血清 25(OH)D 水平高于 30 ng/mL 的患者百分比。共招募了 303 名患者，其中 298 名被纳入 ITT 人群。基线血清 25(OH)D 水平 < 20 ng/mL 的患者按 1:1:1 的比例随机分配接受骨化二醇 0.266 mg/月治疗 12 个月，骨化二醇 0.266 mg/月治疗 4 个月后接受安慰剂治疗 8 个月，胆钙化醇 25000 IU/月治疗 12 个月。第 4 个月时，35.0% 接受骨化二醇治疗的绝经后女性和 8.2% 接受胆钙化醇治疗的绝经后女性血清 25(OH)D 水平达到 30 ng/mL 以上，p < 0.0001。两种药物在血清 25(OH)D 水平平均变化方面最显著的差异出现在治疗的第一个月后（平均变化分别为接受骨化二醇和胆钙化醇治疗的患者中的 9.7 ± 6.7 和 5.1 ± 3.5 ng/mL）。研究的任何组中均未报告相关的治疗相关安全问题。因此，这些结果证实，骨化二醇在提高血清 25(OH)D 水平方面比胆钙化醇更有效、更快、更有效，是治疗维生素 D 缺乏症的宝贵选择。https://academic.oup.com/jbmr/article/36/10/1967/7516555?login=false#google_vignette

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绝经后维生素 D 缺乏症妇女每月服用骨化二醇 2 年的效果
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11174435/
我们评估了每月服用一次骨化二醇 (0.266 mg) 对基础值 <30 ng/mL 的绝经后女性总 25(OH)D 水平进行纠正和维持的长期 (24 个月) 疗效和安全性。方法：我们最初在 2019 年 9 月至 2020 年 9 月期间招募了 45 名连续患者。初次就诊后，指示患者在第 3、6、9、12 和 24 个月回来测量血清总 25(OH)D、离子钙、肌酐和碱性磷酸酶同工酶 (bALP)。这里我们仅报告符合方案的分析，因为 COVID-19 大流行妨碍了某些患者遵守预定的就诊。结果：患者平均年龄为 62.4 ± 9.0 岁。平均基础 25(OH)D 水平为 20.5 ± 5.3 ng/mL。平均 25(OH)D 值持续增加（趋势p < 0.001）。但 24 个月的平均值（36.7 ± 15.9）与 12 个月的数值（41.2 ± 11.18）相比并无显著差异。在 24 个月时，只有 1/19 名患者的值 < 20 ng/mL。bALP 的平均值随时间显著下降（p < 0.0216），12 至 24 个月之间没有显著变化。就离子钙或肌酐而言，没有观察到显著变化。结论：长期服用骨化二醇可维持稳定和持续的 25(OH)D 浓度，没有安全问题。
据我们所知，这是首次开展的开放标签研究，旨在评估每月服用 0.266 毫克骨化二醇长达 2 年的疗效和安全性。事实上，之前英文文献中还没有研究涵盖如此长时间的每月或其他时间表服用骨化二醇。例如，Bischoff-Ferrari 等人 [ 4 ] 对 10 名健康绝经后妇女进行了研究，每天给予 20 微克骨化二醇，持续 4 个月。他们表明，这种给药量和给药时间表可使所有参与者的血清 25(OH)D 水平安全、立即且持续升高。Russo 等人 [ 12 ] 研究了 18 名年龄在 24-72 岁之间的正常女性每月口服 500 微克骨化二醇，持续 4 个月的效果。他们发现，每月脉冲式服用 500 mcg 骨化二醇可被视为补充维生素 D 的替代方案，而非胆钙化醇，尤其是在需要快速使 25(OH)D 水平正常化的情况下。Graeff-Armas 等人 [ 18 ] 给 50 岁或以上的男性和绝经后女性服用了三种不同剂量（每天 10、15 和 20 mcg）的骨化二醇，持续六个月。他们基本上证明了 25(OH)D 3对提高 25(OH)D 浓度非常有效。此外，他们还表明，一旦停止补充，25(OH)D 3的消除速度比暂停胆钙化醇后更快，这与 Perez-Castrillon 等人随后报道的结果相似 [ 14 ]。 Minisola 和同事 [ 13 ] 招募了 87 名白人社区绝经后女性，她们的年龄为 55 岁或以上，维生素 D 水平低于 30 ng/mL。这些受试者随机接受三种不同剂量的骨化二醇：每日 20 微克、每日 40 微克或每周 125 微克，持续 3 个月。他们证明，当用于治疗此类受试者的维生素 D 不足或缺乏时，不同每日或每周剂量的骨化二醇对矿物质代谢的主要参数具有中期疗效和安全性。Navarro Valverde 等人招募了 30 名维生素 D 缺乏的绝经后骨质疏松症女性，平均年龄为 67 岁。研究人员给三组 10 人分别服用 20 微克/天、266 微克/周或每隔一周的钙化二醇，持续 12 个月。研究结束时，所有受试者的钙化二醇水平均超过 20 ng/mL，与给药时间无关 [ 19 ]。Shieh 及其同事 [ 20 ]] 招募了 19 名受试者（平均年龄 34.8 ± 8.6 岁），每天给他们服用 20 mcg 骨化二醇。他们发现，骨化二醇能迅速而强劲地提高血清中总 25（OH）D 和游离 25（OH）D 的浓度，并且在补充的第四周更可靠地将循环 25（OH）D 提高到 30 ng/mL 的水平。Gonnelli 和同事 [ 21 ] 选取 50 名患有骨质减少/骨质疏松症的女性，他们的血清 25-羟基维生素 D 水平在 10 至 20 ng/mL 之间，随机分配接受为期 6 个月的口服骨化二醇 20 mcg/天（n = 23，平均年龄 62.4 ± 7.4 岁）或口服骨化二醇 30 mcg/天（n = 25，平均年龄：61.5 ± 8.3 岁）治疗。钙化二醇能够迅速使维生素 D 缺乏症恢复正常；此外，他们建议，对于那些需要迅速达到最佳 25OHD 水平的患者，可以使用 30 微克的每日剂量。Ruggiero 及其同事对连续入住老年急症护理病房的 75 岁以上社区女性和男性每周服用 150 微克的钙化二醇。他们发现，钙化二醇对高龄老人有益，因为它可以迅速提高血清水平并达到最佳目标阈值，尤其是对于那些患有合并症、服用多种药物和肌肉力量较弱的人 [ 22 ]。最后，Pérez-Castrillòn 及其合作者 [ 14 ] 向 58 名 25(OH)D 水平低于 20 ng/mL 的绝经后女性（年龄 64.3 ± 8.2 岁）施用 0.266 mg 每月骨化二醇，持续 12 个月。治疗一年可产生稳定且持续的 25(OH)D 浓度，且无相关安全问题。

从对先前文献的回顾来看，我们的研究显然填补了一项空白。事实上，除了一次明显的例外，0.266 毫克/月剂量的钙化二醇以前从未使用过。然而，Pérez-Castrillòn 及其同事的研究持续时间与我们进行的研究不同。此外，很明显，除非消除了维生素 D 不足的潜在原因，否则纠正维生素 D 缺乏症的治疗应该是终生的。进行如此长时间（即 24 个月）的研究代表着又向前迈出了一步。

我们的数据与之前的研究一致，表明无论各个科学界如何解决这个问题，骨化二醇在将 25(OH)D 值恢复到充足阈值方面具有良好且快速的效果。在这方面，重要的是要强调的是，考虑到每月服用骨化二醇后 25(OH)D 值的时间变化（图 1），从观察的第三个月开始，所有平均值均达到阈值 30 ng/mL。我们方案的时间点不包括早期血清 25(OH)D 测量值。然而，我们之前表明，血清 25(OH)D 值显著且迅速上升并稳定在 30 ng/mL 阈值以上，在治疗 14 天后保持在安全间隔内，每日和每周剂量方案的疗效相似。不同剂量在控制继发性甲状旁腺功能亢进方面也同样有效。

在某些临床情况下，需要迅速将 25(OH)D 水平恢复正常。在这种情况下，已证明维生素 D 水平低可能是静脉输注氨基双膦酸盐引起的急性期反应的原因，很少情况下，口服给药也会导致急性期反应。Bertoldo 等人的研究表明，25(OH)D 水平低于 30 ng/mL 的患者发生与唑来膦酸输注相关的急性期反应的风险增加三倍 [ 23 ]。尽管维生素 D 状态影响急性期反应出现的机制至今尚未完全阐明，但最广为接受的机制强调了对 delta γδ T 细胞的直接影响。事实上，这是主要参与急性期反应的 T 细胞群。通过给予骨化二醇在短时间内达到维生素 D 充足是一种避免这种不良副作用的有效策略。事实上，已证明摄入 1 mcg 胆钙化醇后血清 25(OH)D 平均增加 1.53 nmol/L，而摄入骨化二醇后血清 25(OH)D 平均增加 4.76 nmol/L [ 24 ]。其次，已证明，为了使治疗骨质疏松症的药物充分发挥作用，患者应保证维生素 D 充足 [ 25 ]。现在我们有许多药物（主要是合成代谢药物）可以在初始治疗后的最初几个月内发挥作用，Kaplan-Meier 估计值表明这些药物与安慰剂或抗吸收药物相比更有效。这种快速作用对于近期骨折的患者尤为重要。因此，维生素 D 充足是避免继发性甲状旁腺功能亢进有害影响的先决条件。最后，服用可严重抑制破骨细胞活性的药物（例如地舒单抗）时，建议摄入足够的钙和维生素 D，因为这些药物会限制人体从骨骼中调动钙的能力。在这些情况下，必须服用对钙吸收有快速作用的维生素 D，以降低治疗引起的低钙血症的风险。在所有先前的临床情况下，服用骨化二醇可以被视为一种让患者立即开始治疗的好策略。事实上，服用骨化二醇对代谢物值的增加具有可预测的影响，而不依赖于所服用的剂量。然后，表观遗传因素的作用很小，因为我们测量的代谢物就是我们施用的代谢物。

我们研究中最重要的发现是，在整个研究期间（即 2 年），25(OH)D 水平保持长期稳定。事实上，虽然在治疗的第一年有增加的趋势，但随后水平趋于稳定，因此在观察 12 个月和 24 个月时获得的平均值之间没有统计学上的显著差异。我们的结果与之前使用类似剂量和时间表的骨化二醇给药的作者的结果相似 [ 14 ]。他们表明，在 4 个月时达到最大值后，25(OH)D 水平在余下的 8 个月内持续保持稳定（但整个研究只有一年）。我们的研究结果还表明，在达到稳定状态后，25(OH)D 值不会进一步增加，这很可能是由于 CYP24A1 的微调。这种酶具有重要的临床和生理学意义，有助于调节 25(OH)D 和 1,25(OH) 2 D 的分解代谢，从而避免过量产生维生素 D 生物合成途径的最终代谢物。

我们还发现碱性磷酸酶同工酶的平均值有显著下降的趋势，尽管在这种情况下，12 个月和 24 个月观察时的平均值没有显著差异。这一发现可以从骨化二醇对甲状旁腺激素分泌的抑制作用来解释，从而导致骨转换率降低。这些发现与我们之前的观察结果一致，即患者每月接受 500 mcg 骨化二醇治疗，持续 4 个月[ 12 ]。遗憾的是，迄今为止开展的所有评估骨化二醇疗效的研究并未检测骨转换标志物。未来需要开展同时测量形成和吸收标志物的研究来填补这一空白。

在迄今为止发表的所有关于骨化二醇的研究中，毒性并不常见。在安全性方面，应该强调的是，无论我们使用胆钙化醇还是其衍生物，安全范围都很广。此外，当患者坚持服用规定的化合物剂量时，很少发现具有经典生化（即高钙血症、高钙尿症、肾小球滤过率下降）和生化（即肾钙化）表现的维生素 D 毒性。迄今为止，文献中报道的大多数维生素中毒病例确实源于自行服用大剂量维生素 D。令人欣慰的是，在先前的调查中没有报告过血液水平超过 150 ng/mL 的情况。根据这些先前的发现，我们在调查中检测到的 25(OH)D 的最大值为 79.7 ng/mL。可以假设，如果同时存在临床状况，例如相关疾病会增加 1,25-二羟基胆钙化醇的合成，或者遗传缺陷会通过降低 24,25-二羟基胆钙化醇的浓度来改变维生素 D 的代谢，这是一种预防毒性的安全机制，那么 25(OH)D 水平可能会达到极高。毒性的主要生化表现是高钙血症和高钙尿症，以及肾功能下降。值得强调的是，我们在整个观察期间没有发现任何高钙血症发作。这一发现，加上血清肌酐没有显著变化，也没有报告副作用，都支持每月服用骨化二醇的安全性和耐受性。在最大规模的随机对照试验 [ 14] 在 303 名绝经后女性中比较了 0.266 mg 骨化二醇软胶囊与胆钙化醇的疗效和安全性，结果未报告死亡或严重不良事件。此外，由于用药错误（每周而不是每月服用骨化二醇），患者在治疗的第一个月达到的最高 25(OH) D 水平为 64.4 ng/mL。本临床试验中 25(OH)D 水平的退出标准是大于 80 ng/mL；必须强调的是，没有患者达到该阈值。同样在该研究中，接受骨化二醇治疗的任何患者均未报告临床相关的高钙血症病例。最后，一名患者达到的最高钙水平为 11.1 mg/dL，而其余患者的钙水平低于 10.8 mg/dL。综上所述，这些数据表明，每月正确服用 0.266 mg 骨化二醇后，很少出现血清钙值升高的情况。在我们的研究中，我们使用了每月 0.266 mg 的骨化二醇剂量。然而，我们知道在特定情况下（即最初治疗维生素 D 值低于 12 ng/mL 的严重缺乏患者时）或当可能需要更高的阈值时（即治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病时），可以增加这种剂量。在这些先前情况下，建议更频繁地进行实验室检查，以检查阈值是否达到以及是否缺乏生化毒性指标。理论上，如果有基础 25(OH)D 值，就可以设想对要施用的维生素 D 量进行微调。

我们没有报告尿钙排泄量，因为入选的患者不愿在 COVID-19 大流行期间进行麻烦的尿液收集。少数患者进行了尿液收集，这让我们没有统计学能力得出有意义的结论。

应考虑本研究的几个局限性。第一个局限性是，对获得的数据进行符合方案的分析，而非有意为之。然而，这种方法是合理的，因为这项调查是在特殊的时期进行的（即在 COVID-19 大流行期间），因此无法完全遵守方案的初始预定访问。在这种情况下，也应解释未纳入安慰剂对照组。其次，对骨骼代谢的生化参数进行全面评估是可取的。然而，我们的重点是长期内达到充足范围内的 25(OH)D 值，而不报告任何严重不良事件。我们的研究达到了这个以前研究中未针对的主要终点。最后，我们没有纳入用胆钙化醇治疗的组，因为有大量的论文显示了骨化二醇与胆钙化醇的不同代谢和功效的可预测性，因此进一步研究这个问题会导致无用的重复。

我们的方案的主要优势在于研究人群来自单个中心的同质性，最重要的是研究持续时间（即 24 个月）在先前发表在英语文献中的研究中从未达到过。另一个需要强调的特殊方面是骨化二醇的配方以及使用的时间表。每月服用一粒软明胶胶囊比每天服用一定数量的滴剂更容易，正如之前引用的大多数研究报告的那样。意大利和西班牙都有这种配方，尽管剂量建议可能有所不同（基于意大利的初始维生素 D 值或西班牙人口的特征）。利用这种配方可以达到对维生素 D 状态的预期最终效果，这可以通过整个观察期内稳定的 25(OH)D 循环水平观察到。

这是第一项长达 2 年、每月服用 0.266 毫克骨化二醇的开放标签研究。长期服用骨化二醇可维持稳定且持续的 25(OH)D 浓度。最重要的是，患者没有报告任何安全问题。

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骨化二醇通过上调促进记忆 T 细胞反应的基因来增强 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗的功效
https://www.nature.com/articles/s41541-024-00909-w

ChAdOx1 nCoV-19 (COVISHIELD) 疫苗已成为全球抗击 COVID-19 大流行的关键工具。在我们之前的研究中，符合条件的受试者补充了骨化二醇，这是维生素 D 的生物活性形式骨化三醇的直接前体，目的是增强 COVISHIELD 疫苗的免疫原性。在此，我们研究了补充骨化二醇对接种 COVISHIELD 疫苗的个体基因表达谱的影响。在基线、第 3 个月和第 6 个月从接种疫苗的个体中分离出有和没有补充骨化二醇的外周血单核细胞，并使用高通量测序分析基因表达谱。结果揭示了与骨化二醇补充相关的不同基因表达模式，表明骨化二醇通过增强 T 细胞活化、增殖和 T 细胞记忆反应来改善 COVISHIELD 疫苗功效的潜在分子机制。此外，NOD 样受体、JAK/STAT 和 TGF beta 信号通路也上调。接种疫苗的个体补充钙化二醇也会下调与冠状病毒疾病相关的通路。总之，我们的研究结果为维生素 D 受体 (VDR) 信号与疫苗诱导的免疫反应之间的相互作用提供了宝贵的见解，并提供了另一种改善疫苗诱导的抗病毒反应的方法。
维生素 D 是一种脂溶性维生素，既对骨骼有益，又对骨骼外有益，在维持个人的整体健康方面起着至关重要的作用。它是在表皮内层暴露于来自太阳的波长为 290-320 nm 的紫外线 (UV-B) 射线时，通过 7-脱氢胆固醇的非酶促转化而合成的。维生素 D 经过两步羟基化过程转化为其活性形式，第一步羟基化在 25-羟化酶的促进下发生在肝脏中，产生 25-羟基维生素 D（骨化二醇）；第二次羟基化发生在肾脏和某些其他组织中，通过由基因CYP27B1（细胞色素 P450 家族 27 亚家族 B 成员 1）1编码的酶 25(OH)D3-1α-羟化酶的催化活性产生 1,25-二羟基维生素 D（骨化三醇）。1,25(OH)2D 与其配体维生素 D 受体（VDR）结合后，VDR 与其异二聚体伴侣类视黄酸 X 受体结合，随后与靶基因中存在的维生素 D 反应元件 (VDRE) 相互作用（补充图1）2。最初，维生素 D 因其在调节钙稳态和促进强健骨骼发育中的作用而闻名。然而，过去几年的研究表明，维生素 D 的好处不仅限于骨骼健康，还包括维持健康的免疫系统，因为大多数免疫细胞都表达 VDR 和 VDRE 3。维生素 D 影响各种免疫细胞的分化和功能，包括 T 细胞、B 细胞、树突状细胞和巨噬细胞。维生素 D 可以抑制促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白细胞介素 6 (IL-6)，同时增加抗炎细胞因子的表达，如白细胞介素 10 (IL-10)，并促进 Th2 和 Treg 细胞的分化，这对于维持免疫耐受性很重要4 , 5。此外，维生素 D 还能增强抗菌肽的产生，通过触发 VDR 下游的基因，如抗菌肽、CYP24和DEFB4 6，抗菌肽可以杀死病毒和细菌。

人们错误地认为正常饮食和几分钟的阳光照射就足以获得维生素 D，因此饮食缺乏症一直被漏诊3。高海拔、季节变化、避免或不充分的阳光照射、皮肤黝黑、衰老和过度使用防晒霜都是导致维生素 D 不足的因素，因为它们会减少到达皮肤的紫外线辐射量。维生素 D 含量低与炎症性肠病7等疾病以及更高的呼吸道感染风险有关，例如 COVID-19、流感以及自身免疫性疾病8、9 。 COVID- 19大流行期间的各种研究和荟萃分析确实发现维生素 D 水平低与严重的 COVID-19 后果（例如住院和死亡）的高风险之间存在关联10、11、12、13 。有观点认为，激活 VDR 可能有助于降低 COVID-19 患者出现急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、心脏并发症、凝血病和死亡率的可能性10、11、12、13、14 。骨化二醇是骨化三醇的直接前体，是减轻维生素 D 缺乏症不良影响（包括影响免疫系统功能）的潜在选择15。与胆钙化醇相比，骨化二醇半衰期更长、吸收更好，并且在提高 25-羟基维生素 D 水平方面更有效16、17 。骨化二醇可以作为膳食补充剂口服，比其他需要注射或静脉注射的药物更方便、更容易获得。

在最近的一项研究中，我们进行了一项开放标签、安慰剂对照的干预试验，以研究补充骨化二醇 (25(OH)D3) 是否能增强 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗的有效性。在此我们观察到，与服用安慰剂的人相比，口服骨化二醇 6 个月的 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗接种者达到了更高的循环 1,25(OH)2D 水平。补充骨化二醇导致所有组中可能的 COVID-19 疾病的累积百分比下降。补充骨化二醇还导致 SARS-CoV-2 S-肽池刺激的淋巴细胞体外增殖更高，同时 IL-10 和 TGF-β 更高，IL-6 表达降低。结果表明，补充骨化二醇可能触发记忆 T 细胞反应并促进混合免疫以及 Treg 或 Th2 表型18。

本研究旨在揭示补充钙化二醇如何影响接种疫苗个体的免疫细胞基因表达谱。我们的目的是了解 VDR 信号与疫苗介导的免疫反应之间的相互作用。因此，我们进一步分离了代表性受试者的外周血单核细胞 (PBMC)，并进行了 RNA-seq 分析，以区分在三个不同时间点接受钙化二醇的受试者与接受安慰剂的受试者（对照组）之间的基因表达差异：基线、第 3 个月和第 6 个月。据我们所知，目前还没有关于补充钙化二醇或维生素 D 对 COVID 疫苗接种者的作用的早期研究，也没有分析免疫细胞基因水平的变化。RNA-seq 分析的结果为了解维生素 D 调节的差异调节基因和分子通路以及提高 COVISHIELD 疫苗效力和增强与先天和适应性免疫反应相关的基因以提供对 COVID-19 的保护的潜在途径提供了宝贵的见解。

结果
补充骨化二醇对血浆 25(OH)D、iPTH、骨化三醇和血清钙水平的影响
招募参与者以评估补充骨化二醇对 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗功效的影响。所有受试者在接种疫苗前均未患 COVID-19 疾病（补充表1）。受试者分为两组：骨化二醇组和安慰剂组。考虑纳入和排除标准后，共选定 24 名成年受试者，并在 3 个时间点进行转录组分析；基线、第 3 个月和第 6 个月，如流程图所示（图1）。记录所有时间点的血浆 25(OH)D、骨化三醇、iPTH 和血清钙水平（表1）。根据每次访视获得的问卷记录和病史，所有受试者的每日日照时长相似。还应当注意的是，无论是在第 3 个月还是第6 个月，两组之间的抗 S 抗体滴度均没有显示出任何显著差异（补充图2）。

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https://english.zorginstituutnederland.nl/publications/reports/2021/07/01/gvs-assessment-of-calcifediol-hidroferol      骨化二醇 (Hidroferol®) 的 GVS 评估
Zorginstituut Nederland已完成对钙化二醇 (Hidroferol®) 是否可以与已纳入药品报销系统 (GVS) 的药物互换的评估。钙化二醇 (Hidroferol®) 适用于治疗成人维生素 D 缺乏症。Zorginstituut建议将钙化二醇纳入健康保险条例 0A11CCBO V 集群中的 1A 清单。

下载“骨化二醇（Hidroferol®）的 GVS 评估”
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报告 | 2021 年 1 月 7 日

注册标志
骨化二醇被批准用于治疗成人维生素 D 缺乏症，适用于需要初始服用高剂量或需要分阶段服用的情况，例如以下情况：

作为治疗骨质疏松症的辅助药物；
患有吸收不良综合征的患者；
肾性骨营养不良；
使用皮质类固醇药物治疗引起的骨骼疾病。
建议剂量为每月一次，每次一粒胶囊（0.266 毫克骨化二醇，相当于 15,960 IU 维生素 D）。

互换性审查
Zorginstituut进行了边际评估。根据可互换性标准，Zorginstituut得出结论，骨化二醇 (Hidroferol®) 可与 GVS 组 0A11CCBO V 中的其他药品互换，其中包括各种含有胆钙化醇的产品。

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共识指南 l 2024维生素D：补充治疗和监测（全/O）**
理清维生素D三部曲：1）代谢和状态评估；2）多效性作用和健康关联；3）补充治疗。此次是第三部分，也是最接近临床的部分。

本部分内容快速归纳如下：

维生素D的剂量和单位：

维生素D的剂量通常以μg或IU表示，10μg相当于400IU。

胆钙化醇（维生素D3）是常用的维生素D补充剂，其剂量与血液中25(OH)D水平的变化密切相关。

给药方案：

负荷剂量：用于快速提高低血25(OH)D水平，但这种方法的临床价值受到质疑。

维持剂量：每日给药是首选，美国国家医学院推荐每天400至800IU，可耐受摄入上限为每天4000IU。

每日与非每日补充：

每日补充：生理学上更自然，可能在骨骼外获益方面更有效。

非每日补充：如每周或每月大剂量给药，可能有助于提高依从性，但也有可能增加不良反应的风险。

不同人群的维生素D补充：

儿科环境中的补充剂量与成人不同，婴儿和儿童的耐受上限不同。

肥胖和超重个体可能需要更高剂量的维生素D补充。

维生素D的不同形式：

胆钙化醇（维生素D3）：最常用，具有较长的循环半衰期，适合间歇性给药。

麦角钙化醇（维生素D2）：不如胆钙化醇有效，可能影响25(OH)D的检测。

骨化二醇（25(OH)D）：亲水性，吸收快，适合快速提升血清25(OH)D水平。

骨化三醇（1,25(OH)2D）：活性形式，短半衰期，主要用于特定医疗状况。

维生素D毒性：

特征为维生素D过多导致的严重高钙血症。

症状和体征主要与高钙血症相关，可能对多个器官系统造成损害。

治疗期间的监测：

对于长期使用维生素D补充剂的患者，通常不需要常规监测25(OH)D水平。

在某些情况下，如依从性差或有维生素D缺乏症状，可能需要重新检测25(OH)D水平。

管理途径：

口服补充是最常用的方法，但在肠道吸收不良的情况下，肠外途径可能更有效。



前两部分内容可见：
共识指南 l 2024维生素D：代谢和状态评估**

共识指南 l 2024维生素D：多效性作用机制和VD缺乏的健康影响**

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维生素D给药方案总结

总之，在维生素D给药中延长高剂量间隔的主要理由之一是解决对更频繁治疗方案的低依从性问题，这是有争议的。这一理论在儿童和青少年中得到了支持，而不是在老年人中得到了支持。然而，必须考虑到，引用的荟萃分析强调了一点，即没有证据表明间歇性高剂量和更长的维生素D给药间隔在降低骨折率、跌倒、CV事件或传染病方面有效。在大剂量，间歇性剂量应用中已经观察到老年人跌倒的增加【JAMA. 2010;303(18):1815-1822；Nat RevEndocrinol. 2016;12(4):190-191】（关于跌倒的文献有些争议，部分原因是没有可靠的方法来捕捉跌倒，因为日记和自我报告都有缺陷）。这些结论应该受到许多报告中的固有缺陷的影响，在这些报告中，没有提供基线维生素D剂量或治疗前25(OH)D水平。

给药途径

口服补充胆钙化醇是最常用的方法。它有效、简单且通常安全。因此，它是补充维生素D的首选方式。然而，有时，肠外途径可能是改善维生素D状态的更好方法，而不是口服维生素D，尤其是在肠道吸收不良等情况下。有趣的是，正在提出一种新的维生素D给药透皮途径【J Cosmet Dermatol. 2020;19(1):28-32】，但由于缺乏数据，这里将不予讨论。

口服

胆钙化醇（维生素D3）和麦角钙化醇（维生素D2）是脂溶性维生素，可在小肠中吸收。因为它们是亲脂性化合物，所以它们的吸收类似于脂质的吸收。维生素D掺入胶束中，胶束表面有胆道盐。平均而言，约80%的维生素D被吸收，但吸收的变化可能很大（55%-99%）【Food Funct. 2015;6(2):356-362；Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(9):1193-1205；Nutr Rev. 2018;76(1):60-76】。使用维生素D补充剂与含脂肪的膳食可以改善维生素D的吸收【Food Funct. 2015;6(2):356-362；  Nutr Rev. 2018;76(1):60-76】。胆钙化醇和麦角钙化醇均被迅速吸收，摄入约24小时后血浆水平达到峰值。肠壁肠细胞的吸收被认为是一个被动过程，但有一些证据表明，维生素D，尤其是膳食剂量的维生素D，也通过胆固醇转运蛋白主动地通过肠细胞膜转运。然而，被动转运似乎发生在药理剂量的维生素D上。维生素D从肠细胞通过淋巴途径输出到乳糜微粒中【Food Funct. 2015;6(2):356-362；Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(9):1193-1205；Nutr Rev. 2018;76(1):60-76】。

减重手术和减少脂肪吸收的肠道吸收不良综合征，如炎症性肠病、囊性纤维化和严重胆汁淤积，也会减少维生素D的吸收【Rev EndocrMetab Disord. 2023;24(6):1011-1029；RevEndocr Metab Disord. 2023;24(2):121-138】。然而，肠道吸收不良似乎对骨化二醇的吸收影响不大，很可能是因为骨化二醇更易溶于水，因此不需要胆盐来吸收，并且因为骨化二醇被门静脉途径而不是淋巴途径吸收【Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(9):1193-1205】。

由于胆固醇转运蛋白参与维生素D的吸收，干扰胆固醇吸收的因素也可能影响维生素D的吸收。然而，尽管胆固醇吸收减少，但胆固醇转运抑制剂依折麦布似乎不影响维生素D的吸收。也没有强有力的证据表明植物甾醇，用于抑制胆固醇吸收的植物甾醇会损害维生素D的吸收。相反，有一些证据表明，用于减少肠道脂肪吸收的药物，如奥利司他和olestra，也可能减少维生素D的吸收【Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(9):1193-1205】。

维生素D补充剂有不同的载体，例如含油凝胶胶囊、油性滴剂和硬粉片。虽然可以假设维生素D会更好地从油基载体中吸收，但没有令人信服的证据支持这一推测。事实上，有一些证据表明，在肠道脂肪吸收不良的情况下，维生素D可能比从油基载体中吸收得更好，例如在囊性纤维化中【JPEN JParenter Enteral Nutr. 2017;41(6):952-958】。

肠外给药

在一般人群和疾病状态下，维生素D低的最佳治疗仍在争论中【Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(4):1201-1218】。胃外间歇性维生素D推注/大剂量适用于不适合口服或肠道吸收不良疾病（包括炎症性肠病、乳糜泻、胰腺功能不全、短肠综合征和减肥手术后）的维生素D缺乏症患者【RevEndocr Metab Disord. 2023;24(2):121-138；Rev EndocrMetab Disord. 2023;24(6):1011-1029】。基于有利的药代动力学特性和循证临床数据，肌内注射胆钙化醇可能是这些临床环境中首选的维生素D形式。事实上，已经表明，当两种维生素D形式都作为单次大肌肉注射剂量（300000UI）给药用于成人或老年维生素缺乏症D患者时，胆钙化醇能够比麦角钙化醇更快地达到更高的血清25(OH)D水平【Scand J Rheumatol. 2009;38(2): 149-153；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3015-3020；Am J Clin Nutr. 2012;95(6):1357-1364】。此外，在Romagnoli等【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3015-3020】的研究中，在给予这种大剂量肌内胆钙化醇2个月后，血清25(OH)D水平高于相同口服剂量后获得的水平。因此，当不需要快速纠正维生素D过低症时、以及长期维持足够的血清维生素D水平（如一些老年患者）以提高他们对维生素D补充剂的依从性，间歇性肌内注射胆钙化醇可能有助于临床疾病。然而，出于安全考虑，临床上限制了间歇性、过量维生素D剂量的使用。事实上，大肌内推注/大剂量（300000IU）会引起不良反应，例如跌倒和骨折事件的增加或增强骨转换【J ClinEndocrinol Metab. 2012;97(4):E622-E626；Rheumatology (Oxford).2007;46(12):1852-1857】。人们一致认为，维生素D推注/大剂量不高于100000IU【Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). NOTA 96 PER LAPRESCRIZIONE DI FARMACI A BASE DI VITAMINA D.Accessed May 6, 2023】。总之，维生素D缺乏症的恢复治疗方案应根据患者的特点进行调整，例如年龄、BMI、维生素D缺乏症的严重程度、合并症和其他药物的使用。

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不同形式的维生素D补充剂

维生素D的主要口服补充形式是胆钙化醇（维生素D3）和麦角钙化醇（维生素D2）。两者都无需处方即可轻松获得。骨化二醇（calcifediol，25(OH)D），肝脏中产生的非活性维生素D代谢物，以及其他维生素D类似物，如骨化三醇（1,25(OH)2D，维生素D的生理活性形式）和阿法骨化醇（1-羟基维生素D），在某些情况下用作处方药（表1）。

表4. 维生素D不同形式/代谢物的特征以及何时使用它们

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钙化二醇

骨化二醇是胆钙化醇和骨化三醇之间的中间代谢产物。过去4年进行的几项药代动力学研究证明了其亲水性，与胆钙化醇相比，其在有机溶剂中的溶解度更高，在脂肪组织中的隔离更少，分布体积更小，半衰期更短【Osteoporos Int. 2017;28(11):3239-3249；Curr Osteoporos Rep. 2012;10(4): 251-257；Calcif Tissue Int. 2011;89(3):252-257】。凭借其亲水性，骨化二醇很容易通过静脉门系统吸收，从而迅速增加25(OH)D3的循环浓度。与主要储存在脂肪组织中的胆钙化醇相比，25(OH)D往往更均匀地分布在全身（20%在肌肉中，30%在循环中，35%在脂肪中，15%在其他地方）【J Am Coll Nutr. 2009;28(3): 252-256】。给药剂量通常会导致可预测的25(OH)D水平和有效的PTH抑制。在毒性的情况下，这种形式的维生素D比胆钙化醇更容易管理【Osteoporos Int. 2017;28(11):3239-3249】。此外，骨化二醇对DBP的亲和力更高，允许在表达内吞受体的megalin-cubilin系统（如甲状旁腺和肾组织）的细胞中更有效地内化【Osteoporos Int. 2018;29(8):1697-1711】。

这些特性为在特定临床条件下使用钙化二醇提供了基本原理。使用钙化二醇的临床情况是肥胖、肝衰竭、编码CYP2R1（负责维生素D25-羟基化的主要酶）的基因失活突变的患者，或使用可能影响细胞色素酶活性的药物的患者（即抗逆转录病毒或抗结核）。与对照组相比，骨化二醇在具有不同BMI的健康成人和肠道吸收不良的成人中具有相同的生物利用度【Am J Clin Nutr. 2021;114(3): 1189-1199】。在一项针对维生素D缺乏的绝经后妇女的随机对照试验中，发现每周一次的骨化二醇在增加血清25(OH)D水平方面比胆钙化醇更有效、起效更快。这种更有利的动力学导致肌肉功能的更大改善【Nutrients. 2021;13(2):380】。在另一项针对35名50至70岁健康女性的随机对照试验中，每天、每周或单次推注/大剂量给药骨化二醇在增加血浆25(OH)D3浓度方面的效力是胆钙化醇的2至3倍【Bone. 2014;59:14-19】。

新的缓释钙化二醇制剂在提高血清25(OH)D水平方面比胆钙化醇更有效，即使在继发性甲状旁腺功能亢进症的超重非透析性CKD患者中也是如此【Am J Nephrol. 2022;53(6):446-454】；然而，必须指出的是，这些数据来自随机对照试验的观察性、回顾性数据和亚组事后分析。

最近，回顾性研究强调了钙化二醇给药在与COVID-19感染相关的各种终点上的作用。为了证明致病作用，Nogues等【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4017-e4027】调查了2组COVID-19患者，其中1组未经治疗，1组被分配到口服钙化二醇组。治疗方案包括口服钙化二醇（入院当天0.532mg），然后在第3、7、15和30天使用0.266mg的剂量。入院时接受钙化二醇治疗的447例患者中，20例（4.5%）需要ICU，21例（4.7%）死亡；与未治疗组的391例患者相比，这一比例显著降低，未治疗组中82例（21%）需要ICU，62例（15.9%）死亡（均为P≤.01）。钙化二醇治疗在ICU入院时的调整后logistic回归表明，接受钙化二醇治疗的患者入住ICU的风险较低（OR0.02；95%CI，0.07-0.23）和死亡风险（OR0.21；95%CI，0.10-0.43），表明钙化二醇治疗有效【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4017-e4027】。

总之，骨化二醇似乎代表了维生素D的一种形式，可用于补充维生素D状态。最有吸引力的临床环境包括吸收不良综合征、肥胖、CYP2R1功能障碍或需要快速获得维生素D充足的情况（见表1）。

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肥胖竟会影响维生素D代谢！
一项最新发表在《Journal of Bone and Mineral Research》上的研究确认了在肥胖的情况下补充维生素D效果会减弱，该研究揭示了这种现象背后的一种生物学机制。

　　这项研究发现肥胖小鼠肝脏中负责将维生素D转化为25-羟维生素D（骨化二醇）的酶的含量较低，而25-羟维生素D是血液中维生素D存在的主要形式。因此对于肥胖患者而言，用骨化二醇来治疗维生素D缺陷应该比其他形式 的维生素D更有效。

　　“肥胖患者血液中的骨化二醇的含量通常很低，这一直被归咎于脂肪细胞束缚了维生素D。而现在我们提出了第二种更有生物学意义的机制：肥胖降低了肝脏将维生素D转变为25-羟维生素D的能力。”该研究领导作者、费城儿童医院的Jeffrey Roizen博士说道。“我们的发现表明肥胖会影响维生素D的这个早期激活过程，这表明临床上肥胖对肝脏的影响对骨和矿物代谢具有重要的系统影响。此外，过去我们总认为维生素D含量太低导致了肥胖，我们的工作表明事实上是疾病或者病理状态（如肥胖）导致了维生素D含量低。”

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骨化二醇在改善绝经后妇女维生素 D 状况方面优于胆钙化醇：一项随机试验
维生素 D 因其骨骼和骨骼外作用而被证明在多种疾病中发挥作用。此外，维生素 D 缺乏已成为一个世界性的健康问题。尽管骨化二醇是骨化三醇的直接前体和维生素 D 状态的生物标志物，但很少有补充指南提及骨化二醇治疗。这项为期 1 年的 III-IV 期双盲、随机、对照、多中心临床试验评估了 0.266 毫克骨化二醇软胶囊对维生素 D 缺乏的绝经后女性的疗效和安全性，并与胆钙化醇进行了比较。此处报告的结果来自预先指定的中期分析，用于评估研究的主要终点：4 个月后血清 25‐羟基维生素 D (25(OH)D) 水平高于 30 ng/ml 的患者百分比。共入组了 303 名患者，其中 298 名被纳入意向治疗 (ITT) 人群。基线血清 25(OH)D 水平 <20 ng/ml 的患者按 1:1:1 的比例随机分配接受骨化二醇 0.266 mg/月治疗 12 个月，骨化二醇 0.266 mg/月治疗 4 个月后接受安慰剂治疗 8 个月，胆钙化醇 25,000 IU/月治疗 12 个月。第 4 个月时，35.0% 接受骨化二醇治疗的绝经后女性和 8.2% 接受胆钙化醇治疗的绝经后女性血清 25(OH)D 水平达到 30 ng/ml 以上（p  < 0.0001）。两种药物在血清 25(OH)D 水平平均变化方面最显著的差异出现在治疗第一个月后（接受骨化二醇和胆钙化醇治疗的患者的平均±标准差变化分别为 9.7±6.7 和 5.1±3.5 ng/ml）。研究组中均未报告与治疗相关的安全问题。因此，这些结果证实，骨化二醇在提高血清 25(OH)D 水平方面比胆钙化醇有效、更快、更有效，是治疗维生素 D 缺乏症的宝贵选择。© 2021 作者。《骨与矿物质研究杂志》由威利期刊 LLC 代表美国骨与矿物质研究学会 (ASBMR) 出版。我们的研究表明，每月服用一次的骨化非二醇软胶囊可有效提高血清 25(OH)D 水平。这些结果表明，在提高 25(OH)D 水平方面，骨化非二醇比胆钙化醇更快、更有效。骨化非二醇能稳定、一致地增加 25(OH)D 浓度，与基线 25(OH)D 水平无关，而胆钙化醇给药带来的增量是可变的。对于基线值 > 10 ng/ml 且接受胆钙化醇治疗的患者，25(OH)D 水平的增幅小于接受骨化非二醇治疗的患者。将人口除以 BMI，在肥胖（BMI > 30 kg/m 2）和非肥胖患者中，在第 1 个月和第 4 个月，与胆钙化醇相比，骨化非二醇的血清 25(OH)D 水平显着增加。

很少有研究比较骨化二醇和胆钙化醇在提高血清 25(OH)D 水平方面的效果，也报告了类似的结果。然而，这些研究都没有比较过这两种药物的每月剂量。Rossini 等人( 26 )研究了 271 名患有骨质疏松症或骨质减少症的绝经后女性，她们使用相似的胆钙化醇剂量，但使用较大剂量的骨化二醇（骨化二醇 14 μg/天 vs. 在我们的研究中为 9 μg/天）。他们报告称，25(OH)D 浓度的增量相当，并且计算出的骨化二醇与胆钙化醇的相对效力更高（高 1.66 倍）。Bischoff‐Ferrari 等人( 27 )对较少数量的受试者（20 名年龄在 50 至 70 岁之间的绝经后女性）进行了类似的比较。他们比较了每日服用 20 μg 骨化二醇和 20 μg（800 IU）胆钙化醇与每周服用 140 μg 骨化二醇和 140 μg（5600 IU）胆钙化醇的情况。接受骨化二醇治疗的组 25(OH)D 浓度增幅较大，iPTH 水平显著下降。然而，该研究的样本量较小，且所用剂量比我们的大。有趣的是，Meyer 等人（28）进行的另一项分析报告称，该研究中所有接受骨化二醇治疗的女性都达到了 25(OH)D 水平 >30 ng/ml，而接受胆钙化醇治疗的女性只有 50%。 Shieh 等人( 29 )的一项研究对 35 名维生素 D 缺乏症（25(OH)D < 20 ng/ml）成人进行了研究，分别给予大剂量胆钙化醇（60 μg/天或 2400 IU/天）和 20 μg/天骨化二醇。作者报告称，4 周时骨化二醇治疗组 87.5% 的受试者 25(OH)D 水平达到 ≥30 ng/ml，而胆钙化醇治疗组这一比例仅为 23.1%（p  =0.001）。他们还表明，与胆钙化醇治疗相比，骨化二醇治疗后游离 25(OH)D 浓度的升高幅度更大，而两种补充剂均未显著降低 iPTH 水平。

本中期分析显示，在调整BMI、年龄、基线25（OH）D水平、治疗组和骨质疏松症后，绝经后女性接受骨化二醇或胆钙化醇治疗后的总25  （OH）D水平与游离25（OH）D水平呈良好的相关性（r  =0.82，p <0.0001）。其他针对不同人群的研究也证实了这种正相关性。 （ 4）多年来，这种评估依赖于计算，与直接测量游离25（OH）D相比，计算会高估结果。（30）本研究中使用的ELISA检测方法有一定的局限性，因为抗体对D2型激素的亲和力降低，导致低估游离25（OH） D2的真实浓度，而且该检测易受脂质、血红蛋白和胆红素的干扰。尽管如此，我们的研究中没有使用维生素 D 2 ，样品也不易受到干扰物质的影响。

Cashman 等人( 31 )对 56 名维生素 D 缺乏患者进行了研究，他们在冬季的 10 周内分别补充了 20 μg/天胆钙化醇、7 μg/天骨化二醇、20 μg/天骨化二醇或安慰剂。作者表明，胆钙化醇和较低剂量的骨化二醇并未降低 iPTH 水平，尽管 25(OH)D 浓度升高。相反，20 μg/天服用骨化二醇显著提高了 25(OH)D 水平，并降低了第 5 周和第 10 周的 iPTH 水平。Navarro‐Valverde 等人( 18 )在最近的一项研究中，使用了不同剂量的骨化二醇和不同的给药间隔（20 μg/天、266 μg/周和 266 μg/2 周）；她们的胆钙化醇剂量为 800 IU/天，与我们（25,000 IU/月）相似。虽然她们的样本量很小（40 名绝经后女性），但她们在三个骨化二醇治疗组中的 25（OH）D 水平（6 和 12 个月后）都明显高于胆钙化醇治疗组，表明骨化二醇的效力是胆钙化醇的 3 到 6 倍。值得注意的是，iPTH 水平在 12 个月后显著下降。在一项由 Ruggiero 等人针对老年人群（≥75 岁）进行的研究中，（32）骨化二醇迅速提高血清 25（OH）D 水平并达到最佳目标阈值（定义为 22-30 ng/ml）。这在患有合并症、服用多种药物和肌力低下的患者中尤为明显。 Minisola 等人( 33 )使用 20 μg/天、40 μg/天和 125 μg/周剂量的骨化二醇，从第 14 天起就达到了 25(OH)D 浓度 >30 ng/ml。Olmos 等人 ( 34 )对156 名骨质疏松症患者（23 名男性和 133 名女性）进行了一项真实世界研究，每两周和每月给药 266 μg 骨化二醇。他们使用每两周剂量获得了 25(OH)D 水平的最大增幅，其中 92% 的受试者达到 25(OH)D 浓度 >30 ng/ml。在这两个组中，在开始治疗至少一年后（平均 15 ± 3 个月）均观察到 iPTH 和骨重建标志物浓度降低。值得注意的是，所有患者都接受了抗吸收治疗。

骨化二醇的作用速度快、药效强，这可归因于多种机制。一种解释可能是其吸收率高，接近 100%，而胆钙化醇仅为 70% （ 35） 。由于亲脂性较低，骨化二醇较少被脂肪组织截留。不需要肝脏 25‐羟基化（36）这一事实也可能是骨化二醇在提高 25(OH)D 水平方面更胜一筹的原因。此外，骨化二醇对转运蛋白（巨蛋白）的亲和力更高，可通过巨蛋白‐cubilin 内吞受体系统有效内化（37） 。之前的研究中，人们使用的是每日或每周剂量，而我们的研究使用的是每月剂量。其他研究（38、39）表明，每月剂量可达到与每日或每周剂量相似的25(OH)D浓度，并能更好地坚持治疗。

当将人群按基线 25(OH)D 水平划分时，我们发现在基线水平 < 10 ng/ml 的受试者中，两个治疗组之间血清 25(OH)D 水平的增幅存在差异，尽管这种差异并不具有统计学意义。这可能是因为该亚组的参与者人数减少，因为评估这个阈值不是本研究的主要目标之一。这也可能是因为在严重维生素 D 缺乏的患者中，胆钙化醇转化为 25(OH)D 的速度更快。（ 40）胆钙化醇似乎具有双相行为：随着基线血清 25(OH)D 浓度的升高，其增加速度较慢，而骨化二醇并非如此。

维生素 D 缺乏可导致 PTH 水平升高或继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨质重塑。这反过来又会导致骨质质量和数量下降，降低骨强度并增加骨折风险。（ 41）然而，大多数维生素 D 缺乏患者的 PTH 水平都可以正常（29） ，这在我们的研究中也得到了证实。年龄、性别、肥胖和基础 25(OH)D 水平会影响这种关系。我们观察到，在研究期间，增加 25(OH)D 不会改变 iPTH 水平或改变骨质重塑参数。基础 iPTH 水平在正常范围内这一事实可以解释这种治疗效果的缺失。另一个重要的观察结果是，经过 4 个月的治疗后，骨化二醇组和胆钙化醇组的平均 25(OH)D 水平分别为 27.8 ± 9.0 ng/ml 和 23.1 ± 5.4 ng/ml。可能需要更高浓度的 25(OH)D 来抑制 iPTH 并使骨质重建正常化。

事实上，在最严重的缺乏患者中，基线 iPTH 最高，而在 iPTH 最高四分位数的患者中，胆钙化醇和骨化二醇均降低了 iPTH（图 5B） 。

在本研究中，所分析的药物没有遇到相关的安全问题。此外，25(OH)D 水平达到的最高值为 60 ng/ml，并且据报道，浓度 >100 ng/ml 时会出现维生素 D 相关毒性。( 42 )

此前已有关于绝经后女性，特别是骨质疏松症女性达到最佳 25(OH)D 水平的临床意义的描述。维生素 D 缺乏是骨质疏松症治疗效果不佳的原因之一。（ 43）因此，迅速将 25(OH)D 浓度提高到最佳水平可促进正确的治疗反应。这一点在即将发生骨折风险的情况下尤为重要。（44）此外，对于接受阿仑膦酸钠治疗的骨质疏松症女性，骨化二醇可能是一个良好的选择（45） ，对于患有吸收不良综合征或肝功能不全的肥胖女性，骨化二醇也是首选药物。（40，46 ）值得注意的是，一些作者认为血清 25(OH)D 是一种负性急性期反应物。（47）对于患有全身炎症疾病（如与维生素 D 缺乏有关的 2019 年冠状病毒病 (COVID- 19 ) 感染的高炎症期）的患者来说，这可能是一种更好的选择，因为它起效速度快。（48，49）

本研究的主要优势在于样本量，共有 298 名绝经后女性，这提供了足够的统计功效来证实不同治疗方法之间的显著差异。研究人群的同质性和实验室分析的集中化也是重要因素。此外，我们的研究采用月剂量，并允许对 BMI 范围较广的受试者进行分析。此外，这里使用的剂量是维生素 D 补充剂临床指南推荐的剂量，也是 SmPC 中针对普通人群推荐的骨化二醇剂量（每月一次 0.266 毫克）。按照这种剂量，我们发现 0.266 毫克/月的骨化二醇的效力大约是 25,000 IU/月胆钙化醇的四倍。然而，本研究的主要局限性在于所用研究药物的剂量，这可能被认为不足以达到所追求的目标。由于缺乏对最佳治疗方案的国际共识，选择这些治疗方案的标准是基于临床实践指南的建议和研究设计时可用的 SmPC。

总之，本研究比较了骨化二醇和胆钙化醇在维生素 D 缺乏的绝经后女性（骨质疏松和非骨质疏松）中纠正血清 25(OH)D 的疗效。骨化二醇比胆钙化醇在治疗 4 个月后更快、更有效的达到 25(OH)D 水平 >30 ng/ml。这表明，骨化二醇是一种有效且安全的治疗方法，可使绝经后维生素 D 缺乏患者达到最佳 25(OH)D 水平。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8597097/