绝经后维生素 D 缺乏症妇女每月服用骨化二醇 2 年的效果
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11174435/
我们评估了每月服用一次骨化二醇 (0.266 mg) 对基础值 <30 ng/mL 的绝经后女性总 25(OH)D 水平进行纠正和维持的长期 (24 个月) 疗效和安全性。方法：我们最初在 2019 年 9 月至 2020 年 9 月期间招募了 45 名连续患者。初次就诊后，指示患者在第 3、6、9、12 和 24 个月回来测量血清总 25(OH)D、离子钙、肌酐和碱性磷酸酶同工酶 (bALP)。这里我们仅报告符合方案的分析，因为 COVID-19 大流行妨碍了某些患者遵守预定的就诊。结果：患者平均年龄为 62.4 ± 9.0 岁。平均基础 25(OH)D 水平为 20.5 ± 5.3 ng/mL。平均 25(OH)D 值持续增加（趋势p < 0.001）。但 24 个月的平均值（36.7 ± 15.9）与 12 个月的数值（41.2 ± 11.18）相比并无显著差异。在 24 个月时，只有 1/19 名患者的值 < 20 ng/mL。bALP 的平均值随时间显著下降（p < 0.0216），12 至 24 个月之间没有显著变化。就离子钙或肌酐而言，没有观察到显著变化。结论：长期服用骨化二醇可维持稳定和持续的 25(OH)D 浓度，没有安全问题。
据我们所知，这是首次开展的开放标签研究，旨在评估每月服用 0.266 毫克骨化二醇长达 2 年的疗效和安全性。事实上，之前英文文献中还没有研究涵盖如此长时间的每月或其他时间表服用骨化二醇。例如，Bischoff-Ferrari 等人 [ 4 ] 对 10 名健康绝经后妇女进行了研究，每天给予 20 微克骨化二醇，持续 4 个月。他们表明，这种给药量和给药时间表可使所有参与者的血清 25(OH)D 水平安全、立即且持续升高。Russo 等人 [ 12 ] 研究了 18 名年龄在 24-72 岁之间的正常女性每月口服 500 微克骨化二醇，持续 4 个月的效果。他们发现，每月脉冲式服用 500 mcg 骨化二醇可被视为补充维生素 D 的替代方案，而非胆钙化醇，尤其是在需要快速使 25(OH)D 水平正常化的情况下。Graeff-Armas 等人 [ 18 ] 给 50 岁或以上的男性和绝经后女性服用了三种不同剂量（每天 10、15 和 20 mcg）的骨化二醇，持续六个月。他们基本上证明了 25(OH)D 3对提高 25(OH)D 浓度非常有效。此外，他们还表明，一旦停止补充，25(OH)D 3的消除速度比暂停胆钙化醇后更快，这与 Perez-Castrillon 等人随后报道的结果相似 [ 14 ]。 Minisola 和同事 [ 13 ] 招募了 87 名白人社区绝经后女性，她们的年龄为 55 岁或以上，维生素 D 水平低于 30 ng/mL。这些受试者随机接受三种不同剂量的骨化二醇：每日 20 微克、每日 40 微克或每周 125 微克，持续 3 个月。他们证明，当用于治疗此类受试者的维生素 D 不足或缺乏时，不同每日或每周剂量的骨化二醇对矿物质代谢的主要参数具有中期疗效和安全性。Navarro Valverde 等人招募了 30 名维生素 D 缺乏的绝经后骨质疏松症女性，平均年龄为 67 岁。研究人员给三组 10 人分别服用 20 微克/天、266 微克/周或每隔一周的钙化二醇，持续 12 个月。研究结束时，所有受试者的钙化二醇水平均超过 20 ng/mL，与给药时间无关 [ 19 ]。Shieh 及其同事 [ 20 ]] 招募了 19 名受试者（平均年龄 34.8 ± 8.6 岁），每天给他们服用 20 mcg 骨化二醇。他们发现，骨化二醇能迅速而强劲地提高血清中总 25（OH）D 和游离 25（OH）D 的浓度，并且在补充的第四周更可靠地将循环 25（OH）D 提高到 30 ng/mL 的水平。Gonnelli 和同事 [ 21 ] 选取 50 名患有骨质减少/骨质疏松症的女性，他们的血清 25-羟基维生素 D 水平在 10 至 20 ng/mL 之间，随机分配接受为期 6 个月的口服骨化二醇 20 mcg/天（n = 23，平均年龄 62.4 ± 7.4 岁）或口服骨化二醇 30 mcg/天（n = 25，平均年龄：61.5 ± 8.3 岁）治疗。钙化二醇能够迅速使维生素 D 缺乏症恢复正常；此外，他们建议，对于那些需要迅速达到最佳 25OHD 水平的患者，可以使用 30 微克的每日剂量。Ruggiero 及其同事对连续入住老年急症护理病房的 75 岁以上社区女性和男性每周服用 150 微克的钙化二醇。他们发现，钙化二醇对高龄老人有益，因为它可以迅速提高血清水平并达到最佳目标阈值，尤其是对于那些患有合并症、服用多种药物和肌肉力量较弱的人 [ 22 ]。最后，Pérez-Castrillòn 及其合作者 [ 14 ] 向 58 名 25(OH)D 水平低于 20 ng/mL 的绝经后女性（年龄 64.3 ± 8.2 岁）施用 0.266 mg 每月骨化二醇，持续 12 个月。治疗一年可产生稳定且持续的 25(OH)D 浓度，且无相关安全问题。
从对先前文献的回顾来看，我们的研究显然填补了一项空白。事实上，除了一次明显的例外，0.266 毫克/月剂量的钙化二醇以前从未使用过。然而，Pérez-Castrillòn 及其同事的研究持续时间与我们进行的研究不同。此外，很明显，除非消除了维生素 D 不足的潜在原因，否则纠正维生素 D 缺乏症的治疗应该是终生的。进行如此长时间（即 24 个月）的研究代表着又向前迈出了一步。
我们的数据与之前的研究一致，表明无论各个科学界如何解决这个问题，骨化二醇在将 25(OH)D 值恢复到充足阈值方面具有良好且快速的效果。在这方面，重要的是要强调的是，考虑到每月服用骨化二醇后 25(OH)D 值的时间变化（图 1），从观察的第三个月开始，所有平均值均达到阈值 30 ng/mL。我们方案的时间点不包括早期血清 25(OH)D 测量值。然而，我们之前表明，血清 25(OH)D 值显著且迅速上升并稳定在 30 ng/mL 阈值以上，在治疗 14 天后保持在安全间隔内，每日和每周剂量方案的疗效相似。不同剂量在控制继发性甲状旁腺功能亢进方面也同样有效。
在某些临床情况下，需要迅速将 25(OH)D 水平恢复正常。在这种情况下，已证明维生素 D 水平低可能是静脉输注氨基双膦酸盐引起的急性期反应的原因，很少情况下，口服给药也会导致急性期反应。Bertoldo 等人的研究表明，25(OH)D 水平低于 30 ng/mL 的患者发生与唑来膦酸输注相关的急性期反应的风险增加三倍 [ 23 ]。尽管维生素 D 状态影响急性期反应出现的机制至今尚未完全阐明，但最广为接受的机制强调了对 delta γδ T 细胞的直接影响。事实上，这是主要参与急性期反应的 T 细胞群。通过给予骨化二醇在短时间内达到维生素 D 充足是一种避免这种不良副作用的有效策略。事实上，已证明摄入 1 mcg 胆钙化醇后血清 25(OH)D 平均增加 1.53 nmol/L，而摄入骨化二醇后血清 25(OH)D 平均增加 4.76 nmol/L [ 24 ]。其次，已证明，为了使治疗骨质疏松症的药物充分发挥作用，患者应保证维生素 D 充足 [ 25 ]。现在我们有许多药物（主要是合成代谢药物）可以在初始治疗后的最初几个月内发挥作用，Kaplan-Meier 估计值表明这些药物与安慰剂或抗吸收药物相比更有效。这种快速作用对于近期骨折的患者尤为重要。因此，维生素 D 充足是避免继发性甲状旁腺功能亢进有害影响的先决条件。最后，服用可严重抑制破骨细胞活性的药物（例如地舒单抗）时，建议摄入足够的钙和维生素 D，因为这些药物会限制人体从骨骼中调动钙的能力。在这些情况下，必须服用对钙吸收有快速作用的维生素 D，以降低治疗引起的低钙血症的风险。在所有先前的临床情况下，服用骨化二醇可以被视为一种让患者立即开始治疗的好策略。事实上，服用骨化二醇对代谢物值的增加具有可预测的影响，而不依赖于所服用的剂量。然后，表观遗传因素的作用很小，因为我们测量的代谢物就是我们施用的代谢物。
我们研究中最重要的发现是，在整个研究期间（即 2 年），25(OH)D 水平保持长期稳定。事实上，虽然在治疗的第一年有增加的趋势，但随后水平趋于稳定，因此在观察 12 个月和 24 个月时获得的平均值之间没有统计学上的显著差异。我们的结果与之前使用类似剂量和时间表的骨化二醇给药的作者的结果相似 [ 14 ]。他们表明，在 4 个月时达到最大值后，25(OH)D 水平在余下的 8 个月内持续保持稳定（但整个研究只有一年）。我们的研究结果还表明，在达到稳定状态后，25(OH)D 值不会进一步增加，这很可能是由于 CYP24A1 的微调。这种酶具有重要的临床和生理学意义，有助于调节 25(OH)D 和 1,25(OH) 2 D 的分解代谢，从而避免过量产生维生素 D 生物合成途径的最终代谢物。
我们还发现碱性磷酸酶同工酶的平均值有显著下降的趋势，尽管在这种情况下，12 个月和 24 个月观察时的平均值没有显著差异。这一发现可以从骨化二醇对甲状旁腺激素分泌的抑制作用来解释，从而导致骨转换率降低。这些发现与我们之前的观察结果一致，即患者每月接受 500 mcg 骨化二醇治疗，持续 4 个月[ 12 ]。遗憾的是，迄今为止开展的所有评估骨化二醇疗效的研究并未检测骨转换标志物。未来需要开展同时测量形成和吸收标志物的研究来填补这一空白。
在迄今为止发表的所有关于骨化二醇的研究中，毒性并不常见。在安全性方面，应该强调的是，无论我们使用胆钙化醇还是其衍生物，安全范围都很广。此外，当患者坚持服用规定的化合物剂量时，很少发现具有经典生化（即高钙血症、高钙尿症、肾小球滤过率下降）和生化（即肾钙化）表现的维生素 D 毒性。迄今为止，文献中报道的大多数维生素中毒病例确实源于自行服用大剂量维生素 D。令人欣慰的是，在先前的调查中没有报告过血液水平超过 150 ng/mL 的情况。根据这些先前的发现，我们在调查中检测到的 25(OH)D 的最大值为 79.7 ng/mL。可以假设，如果同时存在临床状况，例如相关疾病会增加 1,25-二羟基胆钙化醇的合成，或者遗传缺陷会通过降低 24,25-二羟基胆钙化醇的浓度来改变维生素 D 的代谢，这是一种预防毒性的安全机制，那么 25(OH)D 水平可能会达到极高。毒性的主要生化表现是高钙血症和高钙尿症，以及肾功能下降。值得强调的是，我们在整个观察期间没有发现任何高钙血症发作。这一发现，加上血清肌酐没有显著变化，也没有报告副作用，都支持每月服用骨化二醇的安全性和耐受性。在最大规模的随机对照试验 [ 14] 在 303 名绝经后女性中比较了 0.266 mg 骨化二醇软胶囊与胆钙化醇的疗效和安全性，结果未报告死亡或严重不良事件。此外，由于用药错误（每周而不是每月服用骨化二醇），患者在治疗的第一个月达到的最高 25(OH) D 水平为 64.4 ng/mL。本临床试验中 25(OH)D 水平的退出标准是大于 80 ng/mL；必须强调的是，没有患者达到该阈值。同样在该研究中，接受骨化二醇治疗的任何患者均未报告临床相关的高钙血症病例。最后，一名患者达到的最高钙水平为 11.1 mg/dL，而其余患者的钙水平低于 10.8 mg/dL。综上所述，这些数据表明，每月正确服用 0.266 mg 骨化二醇后，很少出现血清钙值升高的情况。在我们的研究中，我们使用了每月 0.266 mg 的骨化二醇剂量。然而，我们知道在特定情况下（即最初治疗维生素 D 值低于 12 ng/mL 的严重缺乏患者时）或当可能需要更高的阈值时（即治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病时），可以增加这种剂量。在这些先前情况下，建议更频繁地进行实验室检查，以检查阈值是否达到以及是否缺乏生化毒性指标。理论上，如果有基础 25(OH)D 值，就可以设想对要施用的维生素 D 量进行微调。
我们没有报告尿钙排泄量，因为入选的患者不愿在 COVID-19 大流行期间进行麻烦的尿液收集。少数患者进行了尿液收集，这让我们没有统计学能力得出有意义的结论。
应考虑本研究的几个局限性。第一个局限性是，对获得的数据进行符合方案的分析，而非有意为之。然而，这种方法是合理的，因为这项调查是在特殊的时期进行的（即在 COVID-19 大流行期间），因此无法完全遵守方案的初始预定访问。在这种情况下，也应解释未纳入安慰剂对照组。其次，对骨骼代谢的生化参数进行全面评估是可取的。然而，我们的重点是长期内达到充足范围内的 25(OH)D 值，而不报告任何严重不良事件。我们的研究达到了这个以前研究中未针对的主要终点。最后，我们没有纳入用胆钙化醇治疗的组，因为有大量的论文显示了骨化二醇与胆钙化醇的不同代谢和功效的可预测性，因此进一步研究这个问题会导致无用的重复。
我们的方案的主要优势在于研究人群来自单个中心的同质性，最重要的是研究持续时间（即 24 个月）在先前发表在英语文献中的研究中从未达到过。另一个需要强调的特殊方面是骨化二醇的配方以及使用的时间表。每月服用一粒软明胶胶囊比每天服用一定数量的滴剂更容易，正如之前引用的大多数研究报告的那样。意大利和西班牙都有这种配方，尽管剂量建议可能有所不同（基于意大利的初始维生素 D 值或西班牙人口的特征）。利用这种配方可以达到对维生素 D 状态的预期最终效果，这可以通过整个观察期内稳定的 25(OH)D 循环水平观察到。
这是第一项长达 2 年、每月服用 0.266 毫克骨化二醇的开放标签研究。长期服用骨化二醇可维持稳定且持续的 25(OH)D 浓度。最重要的是，患者没有报告任何安全问题。