骨化二醇在改善绝经后妇女维生素 D 状况方面优于胆钙化醇：一项随机试验
维生素 D 因其骨骼和骨骼外作用而被证明在多种疾病中发挥作用。此外，维生素 D 缺乏已成为一个世界性的健康问题。尽管骨化二醇是骨化三醇的直接前体和维生素 D 状态的生物标志物，但很少有补充指南提及骨化二醇治疗。这项为期 1 年的 III-IV 期双盲、随机、对照、多中心临床试验评估了 0.266 毫克骨化二醇软胶囊对维生素 D 缺乏的绝经后女性的疗效和安全性，并与胆钙化醇进行了比较。此处报告的结果来自预先指定的中期分析，用于评估研究的主要终点：4 个月后血清 25‐羟基维生素 D (25(OH)D) 水平高于 30 ng/ml 的患者百分比。共入组了 303 名患者，其中 298 名被纳入意向治疗 (ITT) 人群。基线血清 25(OH)D 水平 <20 ng/ml 的患者按 1:1:1 的比例随机分配接受骨化二醇 0.266 mg/月治疗 12 个月，骨化二醇 0.266 mg/月治疗 4 个月后接受安慰剂治疗 8 个月，胆钙化醇 25,000 IU/月治疗 12 个月。第 4 个月时，35.0% 接受骨化二醇治疗的绝经后女性和 8.2% 接受胆钙化醇治疗的绝经后女性血清 25(OH)D 水平达到 30 ng/ml 以上（p < 0.0001）。两种药物在血清 25(OH)D 水平平均变化方面最显著的差异出现在治疗第一个月后（接受骨化二醇和胆钙化醇治疗的患者的平均±标准差变化分别为 9.7±6.7 和 5.1±3.5 ng/ml）。研究组中均未报告与治疗相关的安全问题。因此，这些结果证实，骨化二醇在提高血清 25(OH)D 水平方面比胆钙化醇有效、更快、更有效，是治疗维生素 D 缺乏症的宝贵选择。© 2021 作者。《骨与矿物质研究杂志》由威利期刊 LLC 代表美国骨与矿物质研究学会 (ASBMR) 出版。我们的研究表明，每月服用一次的骨化非二醇软胶囊可有效提高血清 25(OH)D 水平。这些结果表明，在提高 25(OH)D 水平方面，骨化非二醇比胆钙化醇更快、更有效。骨化非二醇能稳定、一致地增加 25(OH)D 浓度，与基线 25(OH)D 水平无关，而胆钙化醇给药带来的增量是可变的。对于基线值 > 10 ng/ml 且接受胆钙化醇治疗的患者，25(OH)D 水平的增幅小于接受骨化非二醇治疗的患者。将人口除以 BMI，在肥胖（BMI > 30 kg/m 2）和非肥胖患者中，在第 1 个月和第 4 个月，与胆钙化醇相比，骨化非二醇的血清 25(OH)D 水平显着增加。
很少有研究比较骨化二醇和胆钙化醇在提高血清 25(OH)D 水平方面的效果，也报告了类似的结果。然而，这些研究都没有比较过这两种药物的每月剂量。Rossini 等人( 26 )研究了 271 名患有骨质疏松症或骨质减少症的绝经后女性，她们使用相似的胆钙化醇剂量，但使用较大剂量的骨化二醇（骨化二醇 14 μg/天 vs. 在我们的研究中为 9 μg/天）。他们报告称，25(OH)D 浓度的增量相当，并且计算出的骨化二醇与胆钙化醇的相对效力更高（高 1.66 倍）。Bischoff‐Ferrari 等人( 27 )对较少数量的受试者（20 名年龄在 50 至 70 岁之间的绝经后女性）进行了类似的比较。他们比较了每日服用 20 μg 骨化二醇和 20 μg（800 IU）胆钙化醇与每周服用 140 μg 骨化二醇和 140 μg（5600 IU）胆钙化醇的情况。接受骨化二醇治疗的组 25(OH)D 浓度增幅较大，iPTH 水平显著下降。然而，该研究的样本量较小，且所用剂量比我们的大。有趣的是，Meyer 等人（28）进行的另一项分析报告称，该研究中所有接受骨化二醇治疗的女性都达到了 25(OH)D 水平 >30 ng/ml，而接受胆钙化醇治疗的女性只有 50%。 Shieh 等人( 29 )的一项研究对 35 名维生素 D 缺乏症（25(OH)D < 20 ng/ml）成人进行了研究，分别给予大剂量胆钙化醇（60 μg/天或 2400 IU/天）和 20 μg/天骨化二醇。作者报告称，4 周时骨化二醇治疗组 87.5% 的受试者 25(OH)D 水平达到 ≥30 ng/ml，而胆钙化醇治疗组这一比例仅为 23.1%（p =0.001）。他们还表明，与胆钙化醇治疗相比，骨化二醇治疗后游离 25(OH)D 浓度的升高幅度更大，而两种补充剂均未显著降低 iPTH 水平。
本中期分析显示，在调整BMI、年龄、基线25（OH）D水平、治疗组和骨质疏松症后，绝经后女性接受骨化二醇或胆钙化醇治疗后的总25 （OH）D水平与游离25（OH）D水平呈良好的相关性（r =0.82，p <0.0001）。其他针对不同人群的研究也证实了这种正相关性。 （ 4）多年来，这种评估依赖于计算，与直接测量游离25（OH）D相比，计算会高估结果。（30）本研究中使用的ELISA检测方法有一定的局限性，因为抗体对D2型激素的亲和力降低，导致低估游离25（OH） D2的真实浓度，而且该检测易受脂质、血红蛋白和胆红素的干扰。尽管如此，我们的研究中没有使用维生素 D 2 ，样品也不易受到干扰物质的影响。
Cashman 等人( 31 )对 56 名维生素 D 缺乏患者进行了研究，他们在冬季的 10 周内分别补充了 20 μg/天胆钙化醇、7 μg/天骨化二醇、20 μg/天骨化二醇或安慰剂。作者表明，胆钙化醇和较低剂量的骨化二醇并未降低 iPTH 水平，尽管 25(OH)D 浓度升高。相反，20 μg/天服用骨化二醇显著提高了 25(OH)D 水平，并降低了第 5 周和第 10 周的 iPTH 水平。Navarro‐Valverde 等人( 18 )在最近的一项研究中，使用了不同剂量的骨化二醇和不同的给药间隔（20 μg/天、266 μg/周和 266 μg/2 周）；她们的胆钙化醇剂量为 800 IU/天，与我们（25,000 IU/月）相似。虽然她们的样本量很小（40 名绝经后女性），但她们在三个骨化二醇治疗组中的 25（OH）D 水平（6 和 12 个月后）都明显高于胆钙化醇治疗组，表明骨化二醇的效力是胆钙化醇的 3 到 6 倍。值得注意的是，iPTH 水平在 12 个月后显著下降。在一项由 Ruggiero 等人针对老年人群（≥75 岁）进行的研究中，（32）骨化二醇迅速提高血清 25（OH）D 水平并达到最佳目标阈值（定义为 22-30 ng/ml）。这在患有合并症、服用多种药物和肌力低下的患者中尤为明显。 Minisola 等人( 33 )使用 20 μg/天、40 μg/天和 125 μg/周剂量的骨化二醇，从第 14 天起就达到了 25(OH)D 浓度 >30 ng/ml。Olmos 等人 ( 34 )对156 名骨质疏松症患者（23 名男性和 133 名女性）进行了一项真实世界研究，每两周和每月给药 266 μg 骨化二醇。他们使用每两周剂量获得了 25(OH)D 水平的最大增幅，其中 92% 的受试者达到 25(OH)D 浓度 >30 ng/ml。在这两个组中，在开始治疗至少一年后（平均 15 ± 3 个月）均观察到 iPTH 和骨重建标志物浓度降低。值得注意的是，所有患者都接受了抗吸收治疗。
骨化二醇的作用速度快、药效强，这可归因于多种机制。一种解释可能是其吸收率高，接近 100%，而胆钙化醇仅为 70% （ 35） 。由于亲脂性较低，骨化二醇较少被脂肪组织截留。不需要肝脏 25‐羟基化（36）这一事实也可能是骨化二醇在提高 25(OH)D 水平方面更胜一筹的原因。此外，骨化二醇对转运蛋白（巨蛋白）的亲和力更高，可通过巨蛋白‐cubilin 内吞受体系统有效内化（37） 。之前的研究中，人们使用的是每日或每周剂量，而我们的研究使用的是每月剂量。其他研究（38、39）表明，每月剂量可达到与每日或每周剂量相似的25(OH)D浓度，并能更好地坚持治疗。
当将人群按基线 25(OH)D 水平划分时，我们发现在基线水平 < 10 ng/ml 的受试者中，两个治疗组之间血清 25(OH)D 水平的增幅存在差异，尽管这种差异并不具有统计学意义。这可能是因为该亚组的参与者人数减少，因为评估这个阈值不是本研究的主要目标之一。这也可能是因为在严重维生素 D 缺乏的患者中，胆钙化醇转化为 25(OH)D 的速度更快。（ 40）胆钙化醇似乎具有双相行为：随着基线血清 25(OH)D 浓度的升高，其增加速度较慢，而骨化二醇并非如此。
维生素 D 缺乏可导致 PTH 水平升高或继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨质重塑。这反过来又会导致骨质质量和数量下降，降低骨强度并增加骨折风险。（ 41）然而，大多数维生素 D 缺乏患者的 PTH 水平都可以正常（29） ，这在我们的研究中也得到了证实。年龄、性别、肥胖和基础 25(OH)D 水平会影响这种关系。我们观察到，在研究期间，增加 25(OH)D 不会改变 iPTH 水平或改变骨质重塑参数。基础 iPTH 水平在正常范围内这一事实可以解释这种治疗效果的缺失。另一个重要的观察结果是，经过 4 个月的治疗后，骨化二醇组和胆钙化醇组的平均 25(OH)D 水平分别为 27.8 ± 9.0 ng/ml 和 23.1 ± 5.4 ng/ml。可能需要更高浓度的 25(OH)D 来抑制 iPTH 并使骨质重建正常化。
事实上，在最严重的缺乏患者中，基线 iPTH 最高，而在 iPTH 最高四分位数的患者中，胆钙化醇和骨化二醇均降低了 iPTH（图 5B） 。
在本研究中，所分析的药物没有遇到相关的安全问题。此外，25(OH)D 水平达到的最高值为 60 ng/ml，并且据报道，浓度 >100 ng/ml 时会出现维生素 D 相关毒性。( 42 )
此前已有关于绝经后女性，特别是骨质疏松症女性达到最佳 25(OH)D 水平的临床意义的描述。维生素 D 缺乏是骨质疏松症治疗效果不佳的原因之一。（ 43）因此，迅速将 25(OH)D 浓度提高到最佳水平可促进正确的治疗反应。这一点在即将发生骨折风险的情况下尤为重要。（44）此外，对于接受阿仑膦酸钠治疗的骨质疏松症女性，骨化二醇可能是一个良好的选择（45） ，对于患有吸收不良综合征或肝功能不全的肥胖女性，骨化二醇也是首选药物。（40，46 ）值得注意的是，一些作者认为血清 25(OH)D 是一种负性急性期反应物。（47）对于患有全身炎症疾病（如与维生素 D 缺乏有关的 2019 年冠状病毒病 (COVID- 19 ) 感染的高炎症期）的患者来说，这可能是一种更好的选择，因为它起效速度快。（48，49）
本研究的主要优势在于样本量，共有 298 名绝经后女性，这提供了足够的统计功效来证实不同治疗方法之间的显著差异。研究人群的同质性和实验室分析的集中化也是重要因素。此外，我们的研究采用月剂量，并允许对 BMI 范围较广的受试者进行分析。此外，这里使用的剂量是维生素 D 补充剂临床指南推荐的剂量，也是 SmPC 中针对普通人群推荐的骨化二醇剂量（每月一次 0.266 毫克）。按照这种剂量，我们发现 0.266 毫克/月的骨化二醇的效力大约是 25,000 IU/月胆钙化醇的四倍。然而，本研究的主要局限性在于所用研究药物的剂量，这可能被认为不足以达到所追求的目标。由于缺乏对最佳治疗方案的国际共识，选择这些治疗方案的标准是基于临床实践指南的建议和研究设计时可用的 SmPC。
总之，本研究比较了骨化二醇和胆钙化醇在维生素 D 缺乏的绝经后女性（骨质疏松和非骨质疏松）中纠正血清 25(OH)D 的疗效。骨化二醇比胆钙化醇在治疗 4 个月后更快、更有效的达到 25(OH)D 水平 >30 ng/ml。这表明，骨化二醇是一种有效且安全的治疗方法，可使绝经后维生素 D 缺乏患者达到最佳 25(OH)D 水平。
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8597097/