Question

国际名称（活性成分）： 骨化二醇

生产公司： FAES FARMA

生产国: 西班牙

释放形式： 0.266 毫克软胶囊 

组成：包装内容及其他信息

Hidroferol 含有什么成分

– 活性物质是骨化二醇。每粒胶囊含有 0.266 毫克骨化二醇（相当于 15,960 IU 维生素 D）。

– 其他成分是：无水乙醇、中链甘油三酯，胶囊成分包括：明胶、甘油、山梨醇 (E-420)、二氧化钛 (E171) 和日落黄 (E110)。

Hidroferol 的外观和包装内容

Hidroferol 是橙色椭圆形软明胶胶囊，含有透明、低粘度且无颗粒的液体，并采用 Al-Al 泡罩包装或 PVC/PVDC-Al 泡罩包装，每盒 5 或 10 粒胶囊。

骨化二醇被批准用于治疗成人维生素 D 缺乏症，适用于需要初始服用高剂量或需要分阶段服用的情况，例如以下情况：

• 作为治疗骨质疏松症的辅助药物；
• 患有吸收不良综合征的患者；
• 肾性骨营养不良；
• 因使用皮质类固醇药物治疗而引起的骨骼疾病。

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共识指南 l 2024维生素D：补充治疗和监测（全/O）**
理清维生素D三部曲：1）代谢和状态评估；2）多效性作用和健康关联；3）补充治疗。此次是第三部分，也是最接近临床的部分。

本部分内容快速归纳如下：

维生素D的剂量和单位：

维生素D的剂量通常以μg或IU表示，10μg相当于400IU。

胆钙化醇（维生素D3）是常用的维生素D补充剂，其剂量与血液中25(OH)D水平的变化密切相关。

给药方案：

负荷剂量：用于快速提高低血25(OH)D水平，但这种方法的临床价值受到质疑。

维持剂量：每日给药是首选，美国国家医学院推荐每天400至800IU，可耐受摄入上限为每天4000IU。

每日与非每日补充：

每日补充：生理学上更自然，可能在骨骼外获益方面更有效。

非每日补充：如每周或每月大剂量给药，可能有助于提高依从性，但也有可能增加不良反应的风险。

不同人群的维生素D补充：

儿科环境中的补充剂量与成人不同，婴儿和儿童的耐受上限不同。

肥胖和超重个体可能需要更高剂量的维生素D补充。

维生素D的不同形式：

胆钙化醇（维生素D3）：最常用，具有较长的循环半衰期，适合间歇性给药。

麦角钙化醇（维生素D2）：不如胆钙化醇有效，可能影响25(OH)D的检测。

骨化二醇（25(OH)D）：亲水性，吸收快，适合快速提升血清25(OH)D水平。

骨化三醇（1,25(OH)2D）：活性形式，短半衰期，主要用于特定医疗状况。

维生素D毒性：

特征为维生素D过多导致的严重高钙血症。

症状和体征主要与高钙血症相关，可能对多个器官系统造成损害。

治疗期间的监测：

对于长期使用维生素D补充剂的患者，通常不需要常规监测25(OH)D水平。

在某些情况下，如依从性差或有维生素D缺乏症状，可能需要重新检测25(OH)D水平。

管理途径：

口服补充是最常用的方法，但在肠道吸收不良的情况下，肠外途径可能更有效。



前两部分内容可见：
共识指南 l 2024维生素D：代谢和状态评估**

共识指南 l 2024维生素D：多效性作用机制和VD缺乏的健康影响**

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维生素D给药方案总结

总之，在维生素D给药中延长高剂量间隔的主要理由之一是解决对更频繁治疗方案的低依从性问题，这是有争议的。这一理论在儿童和青少年中得到了支持，而不是在老年人中得到了支持。然而，必须考虑到，引用的荟萃分析强调了一点，即没有证据表明间歇性高剂量和更长的维生素D给药间隔在降低骨折率、跌倒、CV事件或传染病方面有效。在大剂量，间歇性剂量应用中已经观察到老年人跌倒的增加【JAMA. 2010;303(18):1815-1822；Nat RevEndocrinol. 2016;12(4):190-191】（关于跌倒的文献有些争议，部分原因是没有可靠的方法来捕捉跌倒，因为日记和自我报告都有缺陷）。这些结论应该受到许多报告中的固有缺陷的影响，在这些报告中，没有提供基线维生素D剂量或治疗前25(OH)D水平。

给药途径

口服补充胆钙化醇是最常用的方法。它有效、简单且通常安全。因此，它是补充维生素D的首选方式。然而，有时，肠外途径可能是改善维生素D状态的更好方法，而不是口服维生素D，尤其是在肠道吸收不良等情况下。有趣的是，正在提出一种新的维生素D给药透皮途径【J Cosmet Dermatol. 2020;19(1):28-32】，但由于缺乏数据，这里将不予讨论。

口服

胆钙化醇（维生素D3）和麦角钙化醇（维生素D2）是脂溶性维生素，可在小肠中吸收。因为它们是亲脂性化合物，所以它们的吸收类似于脂质的吸收。维生素D掺入胶束中，胶束表面有胆道盐。平均而言，约80%的维生素D被吸收，但吸收的变化可能很大（55%-99%）【Food Funct. 2015;6(2):356-362；Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(9):1193-1205；Nutr Rev. 2018;76(1):60-76】。使用维生素D补充剂与含脂肪的膳食可以改善维生素D的吸收【Food Funct. 2015;6(2):356-362；  Nutr Rev. 2018;76(1):60-76】。胆钙化醇和麦角钙化醇均被迅速吸收，摄入约24小时后血浆水平达到峰值。肠壁肠细胞的吸收被认为是一个被动过程，但有一些证据表明，维生素D，尤其是膳食剂量的维生素D，也通过胆固醇转运蛋白主动地通过肠细胞膜转运。然而，被动转运似乎发生在药理剂量的维生素D上。维生素D从肠细胞通过淋巴途径输出到乳糜微粒中【Food Funct. 2015;6(2):356-362；Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(9):1193-1205；Nutr Rev. 2018;76(1):60-76】。

减重手术和减少脂肪吸收的肠道吸收不良综合征，如炎症性肠病、囊性纤维化和严重胆汁淤积，也会减少维生素D的吸收【Rev EndocrMetab Disord. 2023;24(6):1011-1029；RevEndocr Metab Disord. 2023;24(2):121-138】。然而，肠道吸收不良似乎对骨化二醇的吸收影响不大，很可能是因为骨化二醇更易溶于水，因此不需要胆盐来吸收，并且因为骨化二醇被门静脉途径而不是淋巴途径吸收【Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(9):1193-1205】。

由于胆固醇转运蛋白参与维生素D的吸收，干扰胆固醇吸收的因素也可能影响维生素D的吸收。然而，尽管胆固醇吸收减少，但胆固醇转运抑制剂依折麦布似乎不影响维生素D的吸收。也没有强有力的证据表明植物甾醇，用于抑制胆固醇吸收的植物甾醇会损害维生素D的吸收。相反，有一些证据表明，用于减少肠道脂肪吸收的药物，如奥利司他和olestra，也可能减少维生素D的吸收【Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(9):1193-1205】。

维生素D补充剂有不同的载体，例如含油凝胶胶囊、油性滴剂和硬粉片。虽然可以假设维生素D会更好地从油基载体中吸收，但没有令人信服的证据支持这一推测。事实上，有一些证据表明，在肠道脂肪吸收不良的情况下，维生素D可能比从油基载体中吸收得更好，例如在囊性纤维化中【JPEN JParenter Enteral Nutr. 2017;41(6):952-958】。

肠外给药

在一般人群和疾病状态下，维生素D低的最佳治疗仍在争论中【Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(4):1201-1218】。胃外间歇性维生素D推注/大剂量适用于不适合口服或肠道吸收不良疾病（包括炎症性肠病、乳糜泻、胰腺功能不全、短肠综合征和减肥手术后）的维生素D缺乏症患者【RevEndocr Metab Disord. 2023;24(2):121-138；Rev EndocrMetab Disord. 2023;24(6):1011-1029】。基于有利的药代动力学特性和循证临床数据，肌内注射胆钙化醇可能是这些临床环境中首选的维生素D形式。事实上，已经表明，当两种维生素D形式都作为单次大肌肉注射剂量（300000UI）给药用于成人或老年维生素缺乏症D患者时，胆钙化醇能够比麦角钙化醇更快地达到更高的血清25(OH)D水平【Scand J Rheumatol. 2009;38(2): 149-153；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3015-3020；Am J Clin Nutr. 2012;95(6):1357-1364】。此外，在Romagnoli等【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3015-3020】的研究中，在给予这种大剂量肌内胆钙化醇2个月后，血清25(OH)D水平高于相同口服剂量后获得的水平。因此，当不需要快速纠正维生素D过低症时、以及长期维持足够的血清维生素D水平（如一些老年患者）以提高他们对维生素D补充剂的依从性，间歇性肌内注射胆钙化醇可能有助于临床疾病。然而，出于安全考虑，临床上限制了间歇性、过量维生素D剂量的使用。事实上，大肌内推注/大剂量（300000IU）会引起不良反应，例如跌倒和骨折事件的增加或增强骨转换【J ClinEndocrinol Metab. 2012;97(4):E622-E626；Rheumatology (Oxford).2007;46(12):1852-1857】。人们一致认为，维生素D推注/大剂量不高于100000IU【Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). NOTA 96 PER LAPRESCRIZIONE DI FARMACI A BASE DI VITAMINA D.Accessed May 6, 2023】。总之，维生素D缺乏症的恢复治疗方案应根据患者的特点进行调整，例如年龄、BMI、维生素D缺乏症的严重程度、合并症和其他药物的使用。

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不同形式的维生素D补充剂

维生素D的主要口服补充形式是胆钙化醇（维生素D3）和麦角钙化醇（维生素D2）。两者都无需处方即可轻松获得。骨化二醇（calcifediol，25(OH)D），肝脏中产生的非活性维生素D代谢物，以及其他维生素D类似物，如骨化三醇（1,25(OH)2D，维生素D的生理活性形式）和阿法骨化醇（1-羟基维生素D），在某些情况下用作处方药（表1）。

表4. 维生素D不同形式/代谢物的特征以及何时使用它们

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钙化二醇

骨化二醇是胆钙化醇和骨化三醇之间的中间代谢产物。过去4年进行的几项药代动力学研究证明了其亲水性，与胆钙化醇相比，其在有机溶剂中的溶解度更高，在脂肪组织中的隔离更少，分布体积更小，半衰期更短【Osteoporos Int. 2017;28(11):3239-3249；Curr Osteoporos Rep. 2012;10(4): 251-257；Calcif Tissue Int. 2011;89(3):252-257】。凭借其亲水性，骨化二醇很容易通过静脉门系统吸收，从而迅速增加25(OH)D3的循环浓度。与主要储存在脂肪组织中的胆钙化醇相比，25(OH)D往往更均匀地分布在全身（20%在肌肉中，30%在循环中，35%在脂肪中，15%在其他地方）【J Am Coll Nutr. 2009;28(3): 252-256】。给药剂量通常会导致可预测的25(OH)D水平和有效的PTH抑制。在毒性的情况下，这种形式的维生素D比胆钙化醇更容易管理【Osteoporos Int. 2017;28(11):3239-3249】。此外，骨化二醇对DBP的亲和力更高，允许在表达内吞受体的megalin-cubilin系统（如甲状旁腺和肾组织）的细胞中更有效地内化【Osteoporos Int. 2018;29(8):1697-1711】。

这些特性为在特定临床条件下使用钙化二醇提供了基本原理。使用钙化二醇的临床情况是肥胖、肝衰竭、编码CYP2R1（负责维生素D25-羟基化的主要酶）的基因失活突变的患者，或使用可能影响细胞色素酶活性的药物的患者（即抗逆转录病毒或抗结核）。与对照组相比，骨化二醇在具有不同BMI的健康成人和肠道吸收不良的成人中具有相同的生物利用度【Am J Clin Nutr. 2021;114(3): 1189-1199】。在一项针对维生素D缺乏的绝经后妇女的随机对照试验中，发现每周一次的骨化二醇在增加血清25(OH)D水平方面比胆钙化醇更有效、起效更快。这种更有利的动力学导致肌肉功能的更大改善【Nutrients. 2021;13(2):380】。在另一项针对35名50至70岁健康女性的随机对照试验中，每天、每周或单次推注/大剂量给药骨化二醇在增加血浆25(OH)D3浓度方面的效力是胆钙化醇的2至3倍【Bone. 2014;59:14-19】。

新的缓释钙化二醇制剂在提高血清25(OH)D水平方面比胆钙化醇更有效，即使在继发性甲状旁腺功能亢进症的超重非透析性CKD患者中也是如此【Am J Nephrol. 2022;53(6):446-454】；然而，必须指出的是，这些数据来自随机对照试验的观察性、回顾性数据和亚组事后分析。

最近，回顾性研究强调了钙化二醇给药在与COVID-19感染相关的各种终点上的作用。为了证明致病作用，Nogues等【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4017-e4027】调查了2组COVID-19患者，其中1组未经治疗，1组被分配到口服钙化二醇组。治疗方案包括口服钙化二醇（入院当天0.532mg），然后在第3、7、15和30天使用0.266mg的剂量。入院时接受钙化二醇治疗的447例患者中，20例（4.5%）需要ICU，21例（4.7%）死亡；与未治疗组的391例患者相比，这一比例显著降低，未治疗组中82例（21%）需要ICU，62例（15.9%）死亡（均为P≤.01）。钙化二醇治疗在ICU入院时的调整后logistic回归表明，接受钙化二醇治疗的患者入住ICU的风险较低（OR0.02；95%CI，0.07-0.23）和死亡风险（OR0.21；95%CI，0.10-0.43），表明钙化二醇治疗有效【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4017-e4027】。

总之，骨化二醇似乎代表了维生素D的一种形式，可用于补充维生素D状态。最有吸引力的临床环境包括吸收不良综合征、肥胖、CYP2R1功能障碍或需要快速获得维生素D充足的情况（见表1）。

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肥胖竟会影响维生素D代谢！
一项最新发表在《Journal of Bone and Mineral Research》上的研究确认了在肥胖的情况下补充维生素D效果会减弱，该研究揭示了这种现象背后的一种生物学机制。

　　这项研究发现肥胖小鼠肝脏中负责将维生素D转化为25-羟维生素D（骨化二醇）的酶的含量较低，而25-羟维生素D是血液中维生素D存在的主要形式。因此对于肥胖患者而言，用骨化二醇来治疗维生素D缺陷应该比其他形式 的维生素D更有效。

　　“肥胖患者血液中的骨化二醇的含量通常很低，这一直被归咎于脂肪细胞束缚了维生素D。而现在我们提出了第二种更有生物学意义的机制：肥胖降低了肝脏将维生素D转变为25-羟维生素D的能力。”该研究领导作者、费城儿童医院的Jeffrey Roizen博士说道。“我们的发现表明肥胖会影响维生素D的这个早期激活过程，这表明临床上肥胖对肝脏的影响对骨和矿物代谢具有重要的系统影响。此外，过去我们总认为维生素D含量太低导致了肥胖，我们的工作表明事实上是疾病或者病理状态（如肥胖）导致了维生素D含量低。”