Question

2024年9月12日，CDE发布了《关于公开征求ICH《M13A: 口服固体速释制剂的生物等效性》（含问答文件）实施建议和中文版意见的通知》

M13A颠覆CDE关于BE是否做餐后BE的依据

CDE在2016年3月的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，对餐后BE的要求是，一般要做餐后BE，只有参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用时，才免除餐后BE。非常的保守。即免餐后需要依据，而且是仅有餐比制剂说明书的内容才是豁免的充分且唯一的依据。

为推动ICH指导原则在国内的平稳落地实施，我中心拟定了《M13A指导原则（含问答文件）实施建议》，同时组织翻译了M13A指导原则（含问答文件）的中文版。现对该实施建议和中文版公开征求意见，征求意见时间自2024年9月12日至2024年10月18日止。

       如有修改意见，请反馈至联系人电子邮箱：gkzhqyj@cde.org.cn。

       感谢您的参与和大力支持。

       附件：1. M13A指导原则（含问答文件）实施建议

                 2.《M13A: 口服固体速释制剂的生物等效性》中文版

                 3.《M13A: 口服固体速释制剂的生物等效性》问答文件中文版

                 4.《M13A: 口服固体速释制剂的生物等效性》英文版

                 5.《M13A: 口服固体速释制剂的生物等效性》问答文件英文版

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https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/be91c769a8252e4ffa1b495162634134

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仿制药要上市，需要进行仿制药质量和疗效一致性评价，经世界最严药审机构——中国药品审评中心CDE——审评审批符合一致性方能上市。其中口服固体制剂的疗效的一致性评价，一般通过以临床药代动力学（PK）为终点的 BE 研究来确定体内生物等效性。BE研究的费用在仿制药开发中占据约一半的成本，前几年所占比例更高。因此如果能降低BE成本，相当于给仿制药减负。
而这次CDE发布的 ICH M13A有望为仿制药减负，主要是减少餐后BE的费用，算是CDE给大家送的礼包吧。2024年9月12日，CDE发布了《关于公开征求ICH《M13A: 口服固体速释制剂的生物等效性》（含问答文件）实施建议和中文版意见的通知》M13A颠覆CDE关于BE是否做餐后BE的依据CDE在2016年3月的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，对餐后BE的要求是，一般要做餐后BE，只有参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用时，才免除餐后BE。非常的保守。即免餐后需要依据，而且是仅有餐比制剂说明书的内容才是豁免的充分且唯一的依据。而这次 ICH M13A，则是以制剂是否为高风险制剂来评判。非高风险制剂不论说明书中是空腹服用还是空腹与餐后均可服用，只进行单个空腹BE即可。因此为仿制药企业省去很多餐后BE研究，降低研发成本。实际上也减少了健康受试者或患者在临床试验中的暴露风险，节约了临床资源。然而，对于高风险制剂，如果安全性允许，BE 研究应在空腹和餐后条件下进行，无需考虑说明书中对饮食方面的要求。 什么是高风险制剂。高风险制剂是指对于因食物效应引起高生物等效性风险的特殊制剂，食物可能对制剂中药物成分吸收产生不同的、处方依赖性的影响。为了减少胃肠道状态不同的影响，使用特定处方和/或生产工艺以提高PK特性的制剂是高风险制剂。这些高风险制剂，因处方设计或生产工艺的复杂性，致使其体内性能更有可能受到空腹和餐后条件下胃肠道状态不同的影响。对于上述制剂，与处方和/或生产工艺差异相关的性能差异可能无法通单个 BE研究进行评价，即不能外推空腹 BE研究结果以预测餐后 BE 研究结果，反之亦然，因此应同时进行空腹和餐后 BE 研究。例如，一些含有低溶解度原料药（如ICH M9中定义的BCS低溶解度标准）的制剂，为了确保制剂中原料药充分溶解和溶出，以及控制食物的影响，采用了复杂的处方和/或生产工艺（如固体分散体、微乳、共加工原料、脂质处方、纳米技术或其他特殊技术）。对于这些高风险制剂，如果安全性允许，BE 研究应在空腹和餐后条件下进行，无需考虑说明书中对饮食方面的要求。我的补充理解是，1）非高风险制剂是易溶性药物制剂，未采用复杂技术，属于BCS1/3类的；部分BCS2/4类，根据处方差异（包括辅料种类和/或添加量的差异）、原料药的 BCS 分类、体外研究（如在生物体相关溶媒中开展的崩解和溶解试验）、探索性研究和模型（例如经验证的PBPK模型、半机制吸收模型）等研究表明不受食物影响，也可归类为非高风险制剂2）高风险制剂：难溶性药物，采用增溶技术，如固体分散体。3）不确定风险制剂：多晶型有某种难溶性晶型；微粉化工艺；含pH值调节剂的
非高风险制剂，为什么可以在空腹状态下开展一项BE研究？BE 研究应在标准化条件下进行，尽量降低变异性，以便更好地检测制剂之间的潜在PK差异。对于口服固体IR制剂，在空腹条件下进行的单剂量 BE 研究相较于餐后条件通常能更好地区分两种制剂 PK 特征的差异。因此，对于大多数此类制剂，可进行单个空腹条件下研究以证明生物等效。 为什么高风险制剂建议在空腹和餐后状态下进行研究？即使参比制剂说明书只建议在一种状态下（即仅在空腹或餐后状态下）给药。含有高溶解度原料药的口服IR制剂的处方和/或生产工艺通常对药物的溶出和吸收影响有限，前提是能观察到相对快速的溶出。相反，含有低溶解度原料药的制剂开发通常会提高溶出度和生物利用度，或改变食物和/或胃pH值的影响，否则可能会因溶解度而受限。使用特定处方和/或生产工艺以提高PK特性的制剂是高风险制剂，因为提高PK特性的因素与胃肠道之间存在潜在的相互作用。对于此类制剂，胃肠道状态的变化会导致两制剂PK行为改变的风险增加，因为两制剂在增强PK特性方面存在差异，无论其是否与处方或生产工艺有关。  固体分散体的生产工艺（如热熔挤压或喷雾干燥）或辅料（如pH无关聚合物：羟丙基甲基纤维素（HPMC）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；pH依赖性聚合物：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS））差异可能会导致与胃肠道相互作用的不同。如果仅在空腹或餐后状态下开展BE对制剂进行比较，则可能无法观察到这种差异。评估这些制剂对不同胃肠道状态的敏感性非常重要，因为在临床实践中，胃肠道状态通常差异很大，仅在空腹或餐后状态下进行BE无法充分评价这一风险。通过复杂处方和/或生产工艺增强低溶解度药物的PK特性可能对不同的胃肠道状态较敏感，因此不同制剂在这些方面的差异可能会导致其在某些胃肠道状态下制剂行为不同。由于服用不同餐后后胃肠道状态存在实质差异，并且在患者服用药物的实际情况与空腹状态也可能存在巨大差异，因此无法仅在空腹或餐后状态下评估高风险制剂潜在差异。通过评估受试制剂和参比制剂在胃肠道两极端状态范围内的生物等效性，可最大限度地降低两制剂存在差异的风险。除了固体制剂仿制药豁免餐后BE，还有哪些药品可适用？适用于1)口服固体速释（IR）制剂（如片剂、胶囊剂、用于口服混悬液的颗粒剂/粉剂）;2)认为有必要开展 BE 研究的口服溶液，可采用系统暴露指标来评价 BE 的非口服制剂（如某些直肠制剂、吸入制剂和鼻腔给药制剂）;3)也用于支持创新药和仿制药制剂上市后处方和/或生产工艺变更。 M13A啥时候执行自公告发布之日起开始的生物等效性试验（开始时间以备案时间为准），均适用M13A指导原则（含问答文件）。同时设置12个月过渡期，过渡期内仍可适用原技术要求。M13A vs 2016附件3执行哪个自公告发布之日起12个月两个都可行，两个都接受。前面的没免餐后BE，后来的按M13A免了餐后，前面的企业会不会举报不公平。CDE会不会要求一视同仁。我认为不会。
我认为，从颁布之日，你就执行，没错。cde是越来越国际化。符合ICH的，他认。
来源：医药专利 公众号