Question

Restasis（0.05% CsA 眼用乳剂；美国加利福尼亚州欧文市 Allergan 公司）是全球最授权和使用最广泛的 CsA，是一种不含防腐剂的阴离子油包水乳剂，其中 CsA 被包裹并溶解在蓖麻油中，乳化剂是聚山梨醇酯 80 [ 11 ]。然而，Restasis 常常与不良反应有关，例如由于其浑浊而导致的视力障碍、眼部不适和结膜充血。 Restasis 是一种各向异性的复合乳液，当应用于泪膜时会分解，释放出可能刺激眼表的游离表面活性剂 [ 12 ]。此外，在分散相中，各种粒径和分布会导致制剂的乳化和絮凝，降低其长期物理化学稳定性 [ 13,14 ]。此外，Restasis 是一种复合乳液，因此 CsA 存在于可能具有不同生物学效应的各个相中，这可能会限制生物活性 CsA 充分输送到组织 [ 12 ]。

另一方面，目前已有基于自纳米乳化药物递送系统 (SNEDDS) [ 15 ] 的 0.05% CsA 纳米乳剂产品上市，例如 Cyporin-N (SNEDDS-N；Taejoon Pharma，韩国首尔) 和 T-sporin (SNEDDS-T；Hanlim Pharma，韩国首尔)。除环孢素外，许多其他药物的水溶性和渗透性较差，导致生物利用度低和药效不稳定。SNEDDS 是由油、药物、表面活性剂和助表面活性剂混合而成的无水均质混合物。用水轻轻稀释可得到光学透明的乳剂，其中颗粒的直径为几百纳米。与传统纳米乳剂相比，SNEDDS 可使药物具有更好的化学和物理稳定性，且可提高水不溶性药物（如环孢菌素 A）的溶解度。[ 16 ] 在之前的一项临床研究中，SNEDDS 眼药水具有与 Restasis 相当的效果，并且其对颞侧结膜表面损伤和泪膜稳定性的改善速度比 Restasis 更快[ 13 ]。

Comments

干眼病 (DED) 是一种由多因素引起的眼表疾病，其特征是泪膜稳态功能障碍 [ 1 ] 。高渗性、泪膜不稳定、神经感觉异常、眼表炎症和组织损伤是导致 DED 不良症状和病因的因素 [ 1 ]。眼表炎症在 DED 病理学中起着重要作用，主要由 CD4 + T 细胞介导[ 2,3 ]。DED 患者泪膜中与结膜 T 细胞相关的多种炎性细胞因子增高 [ 4 ]。多种病理因素均可诱发 DED 相关炎症。干燥综合征等全身性自身免疫性疾病会导致泪腺破坏，造成水样液缺乏性干眼症 [ 1,5 ]。相反，睑板腺功能障碍会降低泪膜脂质含量，导致蒸发过强的干眼症[ 1,5 ]。但无论何种原因，其最终结果都是泪膜完整性和稳定性的丧失，从而引发眼表炎症和角膜上皮损伤。因此，眼科抗炎药物是治疗所有类型 DED 的重要药物。

环孢菌素 A (CsA) 是治疗 DED 的首选抗炎药物，因为它可以长期使用，而不会产生长期使用其他抗炎药物（如皮质类固醇）所带来的不良副作用 [ 6 ]。此外，与类固醇不同，CsA 对 T 细胞的特异性和可逆性作用使 CsA 适合长期使用 [ 7 ]。然而，CsA 分子量大、疏水性强（Log P = 1.4–3.0；溶剂依赖性），导致其水溶性差（6.6–106 lg/mL；温度依赖性）[ 8 ]。因此，使用传统的局部眼科给药系统给药 CsA 具有挑战性。因此，改进 CsA 的药物输送策略以最大限度提高其眼部生物利用度非常重要。在过去的几十年中，人们开发了各种药物输送策略来提高局部给药后 CsA 的眼部生物利用度，从而缓解 DED，且不会产生口服 CsA 治疗相关的全身副作用 [ 9 ]。这些输送策略包括水凝胶、原位胶凝系统、脂质体、纳米颗粒和胶束 [ 10 ]。Restasis（0.05% CsA 眼用乳剂；美国加利福尼亚州欧文市 Allergan 公司）是全球最授权和使用最广泛的 CsA，是一种不含防腐剂的阴离子油包水乳剂，其中 CsA 被包裹并溶解在蓖麻油中，乳化剂是聚山梨醇酯 80 [ 11 ]。然而，Restasis 常常与不良反应有关，例如由于其浑浊而导致的视力障碍、眼部不适和结膜充血。 Restasis 是一种各向异性的复合乳液，当应用于泪膜时会分解，释放出可能刺激眼表的游离表面活性剂 [ 12 ]。此外，在分散相中，各种粒径和分布会导致制剂的乳化和絮凝，降低其长期物理化学稳定性 [ 13,14 ]。此外，Restasis 是一种复合乳液，因此 CsA 存在于可能具有不同生物学效应的各个相中，这可能会限制生物活性 CsA 充分输送到组织 [ 12 ]。

另一方面，目前已有基于自纳米乳化药物递送系统 (SNEDDS) [ 15 ] 的 0.05% CsA 纳米乳剂产品上市，例如 Cyporin-N (SNEDDS-N；Taejoon Pharma，韩国首尔) 和 T-sporin (SNEDDS-T；Hanlim Pharma，韩国首尔)。除环孢素外，许多其他药物的水溶性和渗透性较差，导致生物利用度低和药效不稳定。SNEDDS 是由油、药物、表面活性剂和助表面活性剂混合而成的无水均质混合物。用水轻轻稀释可得到光学透明的乳剂，其中颗粒的直径为几百纳米。与传统纳米乳剂相比，SNEDDS 可使药物具有更好的化学和物理稳定性，且可提高水不溶性药物（如环孢菌素 A）的溶解度。[ 16 ] 在之前的一项临床研究中，SNEDDS 眼药水具有与 Restasis 相当的效果，并且其对颞侧结膜表面损伤和泪膜稳定性的改善速度比 Restasis 更快[ 13 ]。

这些研究表明，提高 CsA 在眼组织中的生物利用度对于最大限度地发挥 CsA 治疗 DED 的临床疗效是必要的 [ 9 ]。我们假设 SNEDDS 滴眼液中均匀且较小的粒径所提供的物理化学稳定性可能会增加 CsA 在眼组织中的生物利用度，尤其是角膜和结膜。在本研究中，我们比较了三种市售眼部 CsA 制剂的物理化学特性和体内抗炎功效，即传统的 0.05% 纳米乳剂 CsA（Restasis、C-CsA）和两种 0.05% 纳米乳剂 CsA 制剂（SNEDDS-N 和 -T），在小鼠苯扎氯铵 (BAC) 诱发的实验性 DED 模型中。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6860930/
采用自纳米乳化药物输送系统的环孢菌素 A 滴眼液在小鼠干眼模型中改善了其物理化学性质，提高了其治疗干眼病的疗效

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CsA 是从真菌Tolypocladium inflatum中分离出来的亲脂性物质，具有抑制 IL-2 从而抑制 T 细胞增殖的免疫抑制功能[ 5,7 ]。全身性 CsA 已被用于防止器官移植排斥[ 5 ]。在眼科领域，局部 CsA 已用于通过免疫抑制防止角膜移植排斥或调节炎症性眼表疾病，如春季角结膜炎、眼部 GVHD 和蚕蚀性溃疡[ 5,7,8 ] 。自从大约 20 年前乳剂型 CsA（ Restasis® ，Allergan Inc.，美国加利福尼亚州欧文市）发布以来，局部 CsA 已被广泛使用，尤其是在 DED 患者中。由于 C62H111N11O12 形成的环结构中存在氢键，CsA 分子结构非常坚硬；因此在水中的溶解度很低 [ 13 ]。橄榄油或玉米油有望更好地渗透到眼睛中，但 Williams 报道，以橄榄油溶液形式给药的 CsA 会引起结膜灼热感 [ 13 ]。Byun 等人报道，72% 用 CsA 治疗的 DED 患者对治疗效果满意，DED 症状和泪液分泌得到很大改善，但有明显的副作用，包括用药后的刺激感 [ 8 ]。

乳剂是一种液-液分散技术，其中一种或多种液体分散在不混合的其他液体中。它是一种有效的局部眼科药物递送方法，尤其是油水乳剂，已知其可有效递送亲脂性药物。由于近年来新型乳化剂的开发，乳剂技术在 CsA 制备方面面临着新的转折点 [ 17,18 ] 。CsA分子量大，对水的亲和力很低，因此很难使用有效的药物作为现有的眼科药物递送系统。因此，已经开发了各种药物递送技术，例如水凝胶、原位胶凝系统、脂质体、纳米颗粒和胶束 [ 17 ]。Restasis® 滴眼液（Allergan Inc.，美国加利福尼亚州欧文市）是一种不含防腐剂的阴离子油包水乳剂； CsA 溶于蓖麻油，乳化剂为聚山梨醇酯 [ 18 ]。但由于 Restasis® 为各向异性复合乳剂，与泪膜接触时，表面活性剂可能会释放，且 CsA 颗粒大小不均，可能出现乳化或聚集，降低其物理和化学长期稳定性，因此滴注后常出现视物模糊、结膜充血、灼热感等副作用 [ 19-21 ]。此外，CsA 存在于多个相中，因此无法充分递送至组织 [ 19 ]。同时，Cyporin-N® ( CsA，Cyporin-N® ， Taejoon Pharm Co.，首尔，韩国) 或 0.05% T-sporin® ( CsA，T-sporin® ， Hanlim Pharm Co.，Ltd.，首尔，韩国) 是基于自纳米乳化药物递送系统 (SNEDDS) 方法的纳米乳剂 CsA 产品[ 22 – 25 ]。SNEDDS 是由油、药物、表面活性剂和辅助表面活性剂混合制成的无水均质混合物。它的粒径非常小且均匀。作为纳米单元的透明纳米乳液，它具有优异的化学和物理稳定性[ 22 – 25 ] (图 4）。

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比较0.05%乳剂和纳米乳剂环孢素（CsA）对干眼症患者在短期使用无防腐剂0.1%氟米龙（FML）治疗后连续治疗的疗效。

方法
在单中心开展了一项前瞻性、随机、双盲研究，研究对象为干眼症患者。患者被分配到纳米乳剂 CsA（第 1 组）和乳剂 CsA（第 2 组）组。为了缓解不适，两组均使用未保存的 0.1% FML 4 周，然后在接下来的 8 周内改为使用 0.05% CsA。在基线和治疗后 4 周和 12 周评估干眼症症状评估 (SANDE) 评分、泪液分泌、泪膜破裂时间 (TBUT)、角膜染色评分 (CSS)、睑板腺功能障碍 (MGD) 等级和睑板腺 (MG) 表达。

结果
24 例患者完成治疗（组 1 和组 2 分别为 9 例和 15 例）；两组患者中，使用无防腐剂 0.1% FML 治疗后 SANDE 评分、TBUT、MGD 分级和 MG 表达均显著改善（各p < 0.005），且与基线相比，使用纳米乳剂或乳剂 CsA 的疗效均增强（各p < 0.001）。组 1 治疗后的 TBUT 和 CSS 均显著改善（分别为p =0.003 和 0.020）。

结论
干眼症患者在短期治疗未保存的 FML 后，连续使用纳米乳剂或乳剂 CsA 治疗效果良好。局部使用纳米乳剂 CsA 比 CsA 更能改善 TBUT 和 OSS。此试验已注册为KCT0006070。

前往：
1. 简介
根据 TFOS DEWS II，干眼病 (DED) 是一种多因素眼表疾病，其特征是泪膜稳态丧失，并伴有眼部症状，其中泪膜不稳定性和高渗性、眼表炎症和损伤以及神经感觉异常起着病因作用 [ 1-3 ] 。此外，睑板腺功能障碍被认为是 DED 的典型病因，因为它会导致泪膜异常和不稳定 [ 4,5 ]。

环孢菌素 (CsA) 是一种由 11 个氨基酸组成的亲脂性肽，可作为钙调神经磷酸酶抑制剂，防止 T 细胞浸润并抑制多种炎症细胞因子。CsA 与 T 细胞胞质中的环丝氨酸蛋白酶结合形成 CsA/环丝氨酸蛋白酶复合物，该复合物可阻断钙调神经磷酸酶介导的活化 T 细胞核因子去磷酸化并中断细胞因子（包括 IL-2 和 IL-4）的转录。抑制 IL-2 形成可阻断 T 细胞增殖并抑制 T 细胞介导的免疫反应 [ 6,7 ] 。通过这种方式，局部使用 CsA 可减少结膜的活化淋巴细胞，抑制与炎症和细胞死亡相关的因素，并增加结膜中杯状细胞的密度；因此，它被用作干眼症患者的治疗剂，以改善泪液分泌 [ 5,6 ] 。Byun等人。报道称，0.05% CsA 滴眼液可改善干眼患者的临床症状，如异物感、视物模糊、光敏感和疼痛[ 8 ]。另一项研究发现，0.05% CsA 可增加慢性干眼症患者的泪液分泌并改善主观症状[ 9 ]。Chang 等报道，0.05% CsA 与 0.1% 透明质酸 (HA) 联合使用可改善泪膜破裂时间 (TBUT) 和泪液渗透压[ 10 ]。同时，局部用皮质类固醇通常用于治疗眼部炎症疾病，因为它们可以抑制促炎细胞因子和趋化因子，稳定巨噬细胞和中性粒细胞，并抑制参与启动或维持炎症反应的关键酶[ 11 ]。在我们之前的研究中，短期局部使用 0.1% 氟米龙对难治性 DED 或急性 DED 发作患者表现出良好的治疗效果 [ 12 ]。

由于 CsA 不溶于水，0.05% CsA 滴眼液（Restasis®，Allergan Inc.，加利福尼亚州，美国）采用乳剂形式，其中添加蓖麻油以增加其溶解度[ 13 ]。0.05% CsA 乳剂的一个众所周知的副作用是灼烧感，这会降低患者的依从性[ 13 ]。为了尽量减少这种不良影响，开发了纳米乳剂形式的 0.05% CsA。纳米乳剂 CsA 滴眼液透明，粒径均匀。但乳剂和纳米乳剂 CsA 的治疗效果尚未充分研究。因此，我们比较了 DED 患者接受无防腐剂氟米龙 (FML) 常规短期治疗后，0.05% 纳米乳剂和乳剂 CsA 的连续治疗效果。

前往：
2.材料和方法
本研究根据《赫尔辛基宣言》获得机构审查委员会批准（批准号 GBIRB2016-238），并在临床研究信息服务 ( https://cris.nih.go.kr ) 中注册。在单中心对干眼症患者进行了前瞻性、随机、双盲研究，从 2018 年 5 月至 2019 年 10 月招募了 50 名患者。

对我们诊所就诊的 19 岁以上、因眼部干涩、灼热和充血等症状的患者进行了检查以排除 DED，我们在没有麻醉的情况下进行了 Schirmer 测试，并使用标准化程序评估了泪膜破裂时间 (TBUT)。DED 的诊断符合韩国角膜病研究组和 TFOS II [1,2] 的诊断指南。参与研究的患者在 5 分钟结束时 Schirmer 测试结果 <10 mm 或 TBUT <10 s。有干燥综合征病史或正在服用全身性类固醇或免疫抑制剂、佩戴隐形眼镜或因长期使用抗抑郁药和抗组胺药等药物而导致 DED 的患者被排除在外。3 个月内进行过眼部手术或使用任何其他眼药水（如润滑剂或抗青光眼药物）的患者也被排除在外。

采用区组随机化方法将患者随机分为纳米乳剂 CsA（T-sporin®，韩林制药有限公司，韩国首尔）组或乳剂 CsA（Restasis®，Allergan Inc.，美国加利福尼亚州欧文市）组（第 1组和第2 组）。为了快速缓解症状，第 1 组和第 2 组的所有患者前 4 周均每天四次使用无防腐剂 0.1% FML（Fumelon®，韩林制药有限公司，韩国首尔）治疗，后 8 周改为每天两次使用 0.05% 乳剂或纳米乳剂 CsA。所有患者每天使用 0.15% 透明质酸人工泪液（Hyaluronmax® ，韩林制药有限公司，韩国首尔）四次，共 12 周。分配药物的类型（纳米乳剂或乳剂 CsA）对检查者（DH Kim）和患者是隐瞒的。

在治疗前及治疗后 4、12 周检查最佳矫正视力 (BCVA)、眼压、干眼症状评估 (SANDE) 评分、TBUT、Schirmer 试验、角膜染色评分 (CSS，美国国家眼科研究所量表，0～15)、MGD 分级 (0～4) 和 MG 表达 (0～3)，比较两组之间的治疗效果 [ 7 , 14 – 16 ]。

使用 SPSS 程序版本 22.0（IBM Corp.，美国纽约州阿蒙克）进行统计分析。数据以平均值±标准差 (SD) 表示。使用 Wilcoxon 符号秩检验和 Mann-Whitney U检验进行组内和组间分析。当p < 0.05时，差异被认为具有统计学意义。

前往：
3.结果
共 50 名患者（12 名男性和 38 名女性）参与研究，患者平均年龄为 61.2 ± 9.1 岁。在第 12 周的随访中，第 1 组中 9 名患者（4 名男性和 5 名女性）和第 2 组中 15 名患者（4 名男性和 11 名女性）完成了本次临床试验。在第 4 周和第 12 周时，有 13 名患者被排除在外（图 1)。15 名患者不再希望参加本试验，9 名患者无法联系，2 名患者因急性病毒性结膜炎被排除在临床试验之外（图 1)。第 1 组和第 2 组患者平均年龄分别为 58.6 ± 11.4 岁和 62.1 ± 6.4 岁（p =0.279）。两组患者基线时最佳矫正视力 (BCVA)、眼压、MGD 等级和 MG 表达也无显著差异（p > 0.05）（表 1）。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8849973/
干眼症患者短期局部用氟米龙治疗后纳米乳剂与环孢素乳剂连续治疗效果比较

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干眼症中的纳米技术和生物材料
纳米系统
纳米技术驱动的递送系统已在药物治疗学和医学领域得到广泛探索。在眼科中，纳米材料用于治疗各种前段、青光眼和后段疾病。[ 18 ] 纳米颗粒可以是脂质基、聚合物基，也可以由二氧化硅、碳（碳纳米管）和钴/镍（磁性）等材料制成。通常，在最初的日子里，用疏水性制剂递送亲脂性药物是一项挑战。各种基于脂质的纳米载体被用于增加后段睫状体、脉络膜和视网膜中的药物可用性。脂质纳米粒子根据其核心结构可分为以液体或囊泡为基础的，包括以前的胶体乳液，例如胶束（仅由单层表面活性剂分子尾端形成的中央疏水核心）、脂质体（由双磷脂层包围的液体核心）和纳米乳液滴（分散在水中的疏水液体核心油，由 10nm 至 100nm 的纳米粒子的表面活性剂稳定）。[ 19，20 ]脂质体的正电荷有助于其粘附在泪膜中带负电荷的粘蛋白层上，并且可以用粘合剂聚合物涂覆或分散到粘合剂凝胶中与角膜结合。美国用于治疗干眼症的脂质体制剂或含脂质眼药水有 Vyseo®、Clarimist®、ActiMist™ 和 Tears Again®，可用于治疗轻度至中度蒸发性 DED 患者。水包油纳米乳剂用作亲脂性药物（如环孢菌素 A 和 Restasis®（环孢菌素 A 纳米乳剂））的载体。虽然这些药物输送方式提高了药物的利用度，但它们也存在一些缺点，例如物理稳定性、生产方法复杂、包封率低、工业规模生产繁琐。[ 19 ] 然而，近年来，更新的固体脂质纳米粒 (SLN)（由室温下呈固态的脂质核心组成）和 NLC（纳米结构脂质载体，由至少 30% 的甘油三酯组成，在室温下呈液态）的发明，彻底改变了纳米药物输送系统，使其更稳定，保质期长达 3 年，可重复性更好，适合大规模生产，是疏水性药物的更好载体，免疫反应更少，并且可实现极端的位点特异性药物输送。[ 21-23 ] 环孢菌素 A 的实验性 Cys-NLC 制剂在兔子体内表现出更好的药物停留时间，而基于磷脂酰胆碱和角鲨烯表面活性剂的 NLC 眼用溶液已被证明是有用的人工泪液产品。[ 24，25] 它们的纳米级尺寸能够增强药物对眼表层的渗透性，保护活性分子免于降解，并与眼药水制剂相比增加药物在眼表的停留时间。[ 26 , 27 ] 眼表内的纳米系统表现出粘附特性，可防止眼表防御机制降解。[ 28 , 29 ]

聚合物纳米粒子由天然（壳聚糖、明胶）或合成聚合物（聚乳酸和聚 L-赖氨酸）组成。它们既具有生物相容性，又具有生物降解性。这些聚合物无毒，可通过肝脏排出，并提供可定制的表面，可用于涂覆纳米粒子。Li等人[ 30 ] 展示了携带两种具有互补作用的药物的金纳米粒子，例如氨芬酸（抗炎）和儿茶素（抗氧化剂），与市售环孢菌素 (CsA) 滴眼液相比，在小鼠模型中，经过 4 天的治疗后，这种药物降低了眼表炎症和活性氧 (ROS) 水平。载药聚（儿茶素）壳形成松散的聚合物基质，有助于在金纳米粒子上负载形成均匀的壳 [图 2]。同样，二氧化铈在控制ROS活性方面具有潜在作用；因此，它被封装在壳聚糖中，使其溶于水，并用作眼药水来缓解DED。在兔角膜和结膜中观察到泪膜破裂时间（TBUT）、眼表炎症、泪液量显著改善，细胞内ROS减少。[ 31 ]阳离子化明胶形式的聚合物纳米颗粒（NPs）也被用作质粒载体，用于在小鼠DED模型中递送编码MUC5AC的基因[ 32 ] [图 2]。小鼠体内炎症细胞因子和 CD4 + T 细胞浸润减少。含有环孢素的纳米颗粒聚（D, L-丙交酯）-β-葡聚糖 (PLA-β-Dex) 将给药时间缩短至每周一次，而 Restasis（Allergan Inc.，加利福尼亚州欧文）在 DED 小鼠模型中每天给药三次。[ 33 ] 这项研究表明，每周给药一次可以维持药物在眼表的治疗水平。

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图 2
各种纳米粒子药物输送系统，如具有壳聚糖涂层的聚合物纳米粒子和具有粘膜粘附性的金纳米粒子，均能将药物装载并输送到眼表。脂质基纳米粒子药物输送系统用于脂质体制剂中的脂溶性/疏水性药物。含有遗传物质的质粒通过纳米乳化过程被包装在纳米胶囊的脂质核心内。下面以示意图的形式展示了自纳米乳化药物输送系统的构成和工作机制

为了输送脂溶性药物，纳米胶囊可用于更好地装载药物。纳米胶囊由聚合物壁和油性芯组成。[ 25 , 34 ] CsA 被装载在脂质纳米胶囊中，与 Restasis 相比，在大鼠 DED 模型中观察到更好的治疗效果（TBUT 增加，角膜荧光素评分降低）。含有地塞米松的纳米结构脂质载体 (NLC) 也表现出在兔眼表的延长停留时间，在苯扎氯铵 (BAC) 诱发的兔 DED 模型中眼表变化更好。[ 35 ] 纳米晶片是另一种新颖的药物输送方式，其中将地塞米松等药物加载到由羧甲基纤维素用作水凝胶的纳米晶片的孔中，在小鼠干眼症模型中显示出改善的角膜上皮愈合、更光滑的角膜表面和增加的泪膜。[ 36 ] 这减少了给药频率。Restasis 在热力学上不稳定，制备过程中需要大量能量。[ 37 ] 另一个好处是减少与眼表 Restasis 相关的灼热和刺痛感。 Kang等人[ 38 ] 的研究表明，0.05% CsA 纳米乳剂产品 cyporin N（Taejoon Pharmaceutical，首尔，韩国）在原发性干燥综合征 (SS) 患者中，其 TBUT 改善效果优于 Restasis。另外两种自组装纳米乳化药物输送系统 (SNEDDS) - Cyporin-N 和 T-sporin 在 BAC 诱发的 DED 模型中也表现出与 Restasis 相当的疗效[图 2[ 39 ]

纳米胶束是尺寸在 5 纳米至 200 纳米之间的胶体载体系统，由嵌段共聚物合成，由不同的疏水和亲水单体单元组成，称为聚合物纳米胶束；而纳米级胶束由具有亲水性头部基团（阴离子和阳离子）和疏水尾部的两亲性分子组成，称为表面活性剂纳米胶束。[ 40 ] 2018 年，美国 FDA 批准了 Cequa®（Sun Pharma，印度孟买），这是一种用于治疗 DED 的不含防腐剂的 0.09% CsA 表面活性剂纳米胶束制剂，具有更好的稳定性和成本效益。[ 41 ] 目前市场上用于治疗 DED 的其他纳米结构眼科产品包括 Cyclokat®（不含防腐剂的 0.1% CsA 阳离子乳液）、Lacrisek®（维生素 A、维生素 E 脂质体喷雾剂）和 Artelac Rebalance®（透明质酸、维生素B12和粘弹性眼药水）。[ 42、43 ] 此外，用于治疗干眼症的眼科纳米乳剂 SYSTANE® 已经完成 IV 期临床试验。Lee等人[ 43 ] 开发了一种聚乙二醇 PEG-儿茶素纳米复合物，在 DED 小鼠模型中，该复合物显著改善了泪液的产生，具有抗炎特性，并下调了泪腺中 IL-1β、IL-6 和 TNF α 的表达。为了恢复泪膜的脂质层，研究了一种含有半固体脂质（凡士林和羊毛脂）和液体脂质（中链甘油三酯）混合物的纳米级分散软膏[ 44 ]。与人工泪液相比，荧光素染色评分显著下降，TBUT 有所改善。

水凝胶
水凝胶由亲水性聚合物链组成，这使得它们能够吸收大量的水而不会分解，并保持三维 (3D) 结构。各种聚合物（包括天然、半合成和合成）都可用于形成水凝胶。透明质酸、壳聚糖、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚丙烯酸是一些眼部润滑聚合物。水凝胶具有可调节的物理特性和降解速率，可对环境进行空间和时间控制，并在目标给药部位释放封装的药物。它们具有优异的生物相容性、在眼表的延长药物释放作用、良好的机械性能，以及在其交联基质中携带和递送从亲水性到疏水性的各种药物的能力，使它们成为治疗眼表疾病的新兴药物递送平台。[ 45-47 ]市场上有各种用于治疗干眼症的水凝胶产品，例如 Vidisic ®凝胶（博士伦，纽约州罗切斯特，美国）、Hylo ®凝胶（URSAPHARM，德国萨尔布吕克）、GelTears ® （博士伦，纽约州罗切斯特，美国）、Viscotears ®（诺华，瑞士巴塞尔）和 Clinitas 凝胶（ Altacor，英国雷丁），以及一些正在临床试验中的产品，包括 VisuXL ®凝胶（VISUfarmaSpA，意大利罗马）和牛碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 凝胶（珠海益生生物药业有限公司，珠海市中医药大学附属第一医院眼科医院（珠海中医药大学附属第一医院眼科医院）是治疗干眼症的新型水凝胶产品。此外，近期用于治疗干眼症的水凝胶产品专利包括含CsA/Dex的多臂PEG插入物、PNIPAAm和丙烯酸丁酯塞、瓜尔胶、PVA和含地夸磷索钠的硼酸滴剂。[ 48-50 ]

用于治疗 DED 的水凝胶产品研究仍在继续，世界各地的研究小组已经研究了各种材料。在一些兔子 DED 模型中，已经探索了仅含有透明质酸 (HA) 的软水凝胶。[ 45,51 ]与润滑剂相比，交联 HA 水凝胶显著改善了犬 DED 模型中的眼表体征和症状[图 3[ 51 ]此外，含有粘膜粘附明胶和蜗牛凝集素螺旋的热响应性水凝胶中负载有表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 或 FK506（免疫抑制剂），可用于 DED 管理[图 3[ 5 , 52 , 53 ] 单次在 DED 诱发的兔眼表上使用可使 EGCG 的生物利用度在 14 天内保持在治疗水平以上。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10276749/
干眼症治疗的新方法：纳米技术、再生医学和组织工程

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Ikervis ®是由参天制药公司（日本大阪）开发的一种环孢素 O/W 阳离子纳米乳剂。Ikervis ®的药物浓度是临床中最高的。它用于治疗人工泪液无法缓解的严重 DED 患者。由于 Ikervis ®中的乳滴比 Restasis ®中的乳滴小，因此增强了环孢素向角膜的渗透。此外，独特的阳离子 Ikervis ®可以与带负电荷的眼表发生静电相互作用，从而延长药物的停留时间。Ikervis ®的给药频率为每天一次。这与提高患者的依从性和治疗效果有关。一项为期 12 个月的多中心双盲临床试验也证明了 Ikervis ® 的良好安全性[ 40 ] 。阳离子乳剂易引起局部副作用，例如滴注部位轻微疼痛[ 41，42 ]。为了提高眼睛舒适度和药物的生物利用度，Bang 等人开发了自乳化纳米药物递送系统，即 Cyporin-N（SNEDDS-N；韩国首尔 Taejoon Pharma）和 T-sporin（SNEDDS-T；韩国首尔 Taejoon Pharma）。SNEDDS 是油、药物、表面活性剂和助表面活性剂的无水均质混合物。与 Restasis ®的高浊度和不稳定的 pH 值相比，SNEDDS 的粒径更均匀、透光率更好、pH 值更稳定。SNEDDS 恢复泪膜稳定性的能力也优于 Restasis ® [ 43 ]。目前，SNEDDS 已开发出多种形式和疾病，例如固体 SNEDDS 、控释 SNEDDS、黏液渗透性 SNEDDS 和靶向 SNEDDS [ 44、45、46 ]。希望这些创新配方能为 DED 的管理带来突破。除了载药乳剂外，还开发了用于 DED 的无药乳剂。例如，参天制药的 Cationorm ®是一种无药的 O/W阳离子纳米乳剂。Cationorm ®中的苄基十六烷基二甲基氯化铵是一种具有内在抗菌活性的阳离子表面活性剂，这使得 Cationorm ®成为一种无防腐剂的剂型。这种设计提高了 Cationorm ®的安全性。药效学研究表明，Cationorm ®不仅具有保湿、润滑作用，其油性成分还能稳定泪膜，是一种安全有效的泪液补充剂 [ 47 , 48 ]。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9854618/
为干眼症设计先进的药物输送系统：综述