局限于结肠和直肠远端的溃疡性结肠炎 （ulcerative colitis， UC） 患者在大型临床治疗试验中的代表性通常很差，但他们占所有 UC 患者的三分之二。溃疡性结肠炎在远端最为严重的倾向也导致许多口服或全身疗法的治疗成功率和结肠远端区域的粘膜愈合水平较低。局部给药美沙拉嗪和皮质类固醇药物在远端溃疡性结肠炎患者中的应用已有数十年，但由于给药困难和尴尬，患者及其处方医生往往难以接受。美沙拉嗪制剂的配方进步导致在现有的液体灌肠剂和栓剂选择中添加了外用 5-氨基水杨酸 （5-ASA） 泡沫和凝胶。外用皮质类固醇使用方面的类似进展也利用了外用布地奈德和类似的更安全的皮质类固醇制剂的开发，这些制剂有望在临床疗效的同时减少全身性皮质类固醇的副作用。与口服和外用 5-ASA 药物联合治疗，或与外用 5-ASA 和外用皮质类固醇化合物联合治疗，进一步扩大了处方者的武器库。他克莫司和环孢菌素等现有疗法的新型局部应用显示出不同程度的前景;生物制剂和新型小分子药物领域的不断增长，为远端溃疡性结肠炎和溃疡性直肠炎患者掀起了一波局部应用疗法的可能性。
溃疡性结肠炎 （UC） 是一种慢性炎症性肠病 （IBD），其特征是直肠和结肠粘膜发炎。95% 的病例累及直肠，并可能持续延伸到大肠的更近端部分。该疾病的程度通常分为溃疡性直肠炎（内镜下可见的疾病直至直肠乙状结肠交界处）、左侧结肠炎（从乙状结肠延伸到脾曲）或广泛性结肠炎（延伸到脾曲以外）。1一些分类系统还可能列出溃疡性直肠乙状结肠炎，其中炎症累及直肠和乙状结肠。
疾病程度并不总是稳定的，大约 50% 的患者存在疾病近端进展的风险。2然而，远端疾病比广泛性结肠炎更常见，约三分之二的 UC 患者受累。1,3,4溃疡性结肠炎的临床病程变化很大，从单次轻度发作到可能危及生命的严重持续性疾病不等。大约 25% 的 UC 患者最终将接受结肠切除术。5不同的治疗方案通常由疾病的严重程度和程度决定。6对于更远端的疾病，可以选择使用直肠给药的局部疗法进行治疗，从而允许将药物直接输送到远端结肠的炎症部位，并减少全身性药物暴露。6,7然而，这些药物在这类患者中往往未得到充分利用，7,8主要是由于患者的偏好，但也是由于医疗保健提供者对这些产品的偏见或不熟悉。6,9,10对于远端疾病患者，局部治疗可以单独使用，也可以与口服治疗（联合治疗）一起用于疾病范围更广的患者，在这种情况下，一旦患者达到令人满意的临床反应或缓解，通常就停止治疗。如果局部治疗失败，可能需要与口服治疗联合使用或使用全身活性药物。
本文探讨了关于远端溃疡性结肠炎患者不同局部治疗方案的有效性和安全性的文献现状。对UC患者口服和全身治疗方案的类似综述提供了对其使用更深入的总结。11-17图 1 显示了一种策略，可帮助这些患者选择初始和后续局部治疗。
局部治疗
5-氨基水杨酸
栓剂柳氮磺吡啶或美沙拉嗪基化合物，或 5-氨基水杨酸 （5-ASA），几十年来一直用于治疗 UC 患者，是溃疡性直肠炎患者的一线治疗。1965 年，UC 进行了首次安慰剂对照试验。18此后，对局部给予 5-ASA 药物对轻度至中度远端 UC 的影响进行了彻底评估。几项随机对照研究证实了诱导缓解，其中临床19和内窥镜20大约 80% 的患者达到缓解。2010 年的 Cochrane 评价也显示了这一点，该评价显示，与安慰剂相比，直肠 5-ASA 在诱导临床、内窥镜和组织学改善和缓解方面具有优势，与安慰剂相比，比值比为 6 至 8。21在所有研究中，剂量和频率都不是恒定的。然而，至少对于溃疡性直肠炎，使用500mg至1g范围内的5-ASA栓剂22,23导致这些剂量在一些国际指南中被推荐用于诱导临床缓解。24,25关于维持缓解的效果，其他几项随机、双盲、安慰剂对照研究证实了 5-ASA 药物在长达 2 年的时间内的有效性。26-28一项 Cochrane 评价也显示了相同的效果，表明在维持临床和内窥镜缓解方面，与安慰剂相比具有显着优势。29同样，没有观察到剂量反应关系。对于通过这种治疗达到缓解的患者，一些临床医生主张继续使用相同剂量作为维持性长期治疗24;然而，每周 2 至 3 次治疗的缓解率也被证明与每日使用相当。27,28在随机、安慰剂对照试验中，5-ASA栓剂的安全性与安慰剂相当，最常见的不良事件与胃肠道不耐受有关。30
灌肠 美沙拉嗪灌肠是左侧溃疡性结肠炎或直肠乙状结肠炎患者的一线治疗。30 多年前，在几项随机、安慰剂对照研究中评估了 5-ASA 灌肠剂的产量。31,32在大多数轻度至中度左侧结肠炎患者中，每日一次灌肠可证明临床、内窥镜和组织学缓解。最近，在活动性 UC 患者接受 1 g 5-ASA 联合口服 5-ASA 4 周后，证明了对患者报告的健康相关生活质量的影响。33临床和内窥镜改善早在给药后15天就发生（分别为78%和67%），34在 4 到 6 周内看到更好的效果。事后分析352 项先前发表的研究32,36证明了这种药物的早期作用。在第一项研究中，治疗组有31.4%的患者在第2天报告没有直肠出血，而安慰剂组为5.5%（P<.0006）。到第3周，两项研究的缓解率均显著提高（治疗组分别为48.6%和57.9%，安慰剂组分别为9.6%和18.2%）。
在几项临床试验中，还对达到效果所需的最小剂量进行了深入研究。34,37在轻度至中度 UC 患者中评估了 1、2 和 4 g 的剂量。与安慰剂相比，接受任何剂量的 5-ASA 的患者在临床、内窥镜和组织学改善或缓解的比例更高，各剂量组的频率相似。一项研究表明，
4 克的剂量存在微小的差异，尽管这种益处没有达到统计学意义。34还研究了 5-ASA 灌肠剂在维持轻度至中度远端 UC 患者缓解方面的疗效，主要是除了口服治疗外。两种 5-ASA 单独灌肠38以及 5-ASA 灌肠剂与口服 5-ASA 的组合39与安慰剂或单独使用口服 5-ASA 相比，复发率更低。这些研究表明，治疗 1 年后复发率为 18.2%-25.0%，非常低，尽管较小的治疗组规模可能会限制这些发现的可靠性。
泡沫：在有这些制剂的国家，美沙拉嗪泡沫或凝胶可被视为溃疡性直肠乙状结肠炎患者的一线治疗。为了改善药物向炎症粘膜的输送以及患者对治疗的依从性，已经开发了美沙拉嗪泡沫灌肠制剂。一项研究比较了 233 名活动性远端结肠炎患者接受液体灌肠剂和含有 5-ASA 的泡沫灌肠剂，结果显示，与液体灌肠剂相比，接受泡沫灌肠剂治疗的患者比例明显更高，因为泡沫制剂更舒适、更实用、更容易保留，并且对日常生活的干扰较小。40两项随机对照研究评估了 5-ASA 泡沫制剂对轻度至中度远端 UC 患者的疗效。Pokrotnieks及其同事评估了低容量5-ASA泡沫（1 g / 30 mL;总体积，60 mL）在111名患有轻度至中度活动性溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎或左侧UC的患者中的疗效。41泡沫组的临床缓解率高于安慰剂组（65% vs 40%;第<.008页）。41大容量（1 g/60 mL;总体积，120 mL）5-ASA 泡沫已被证明在治疗上与标准 5-ASA 灌肠 （4 g） 相当，治疗 4 周后分别达到 64.9% 和 69.5% 的缓解率。42内镜下缓解也相似（分别为33.3%和33.9%）。两种制剂的耐受性也具有可比性。当评估 330 名患者的疗效和安全性时，第 6 周时低容量泡沫的临床缓解率为 77%，而高容量泡沫的临床缓解率为 77%（非劣效性 P=.00002）。少量泡沫与严重不适、疼痛和滞留问题的发生率较低有关。43
凝胶 另一种治疗制剂是美沙拉嗪直肠凝胶制剂。一项随机对照试验比较了 103 名轻度至中度左侧结肠结肠炎或直肠乙状结肠炎患者每日 2 g 凝胶灌肠剂与 2 g 泡沫诱导缓解的效果。44治疗4周后，76%的美沙拉嗪凝胶治疗患者和69%的泡沫治疗患者达到临床缓解（P=.608）。凝胶灌肠剂和泡沫灌肠剂第 4 周的内窥镜缓解率分别为 51% 和 52% （P=.925）。接受凝胶制剂的患者报告说，保留该产品的难度较小，给药不适较少，腹胀较少。
口服和外用5-氨基水杨酸的比较
几项研究调查了外用美沙拉嗪在轻度至中度远端溃疡性结肠炎患者诱导治疗方面优于口服制剂的优势。然而，在一项单独的研究中，两种治疗方案之间都没有发现显着差异36并在结合数据的荟萃分析中。45对于维持治疗，当间歇性局部5-ASA与口服治疗进行比较时，局部治疗的复发率显着降低（相对风险[RR]，0.38-0.64）。45,46
除了作为单一疗法使用外，5-ASA 局部治疗还可以用作辅助治疗选择，以提高口服治疗的效率。在 2012 年的一项荟萃分析中，Ford 及其同事证明，与单独口服 5-ASA 相比，联合治疗未能达到缓解的风险显着降低 （RR， 0.65）。45此外，纳入荟萃分析的一项研究表明，联合治疗组的平均缓解时间更短。36接受联合治疗和口服 5-ASA 治疗的患者之间的不良事件发生率没有显着差异。
皮质 类固醇
皮质类固醇传统上用于 IBD 患者，因为它们具有抗炎作用、起效速度快且成本低。传统的皮质类固醇（如泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松）可以通过静脉、口服或局部给药途径给药，后者包括栓剂、泡沫和灌肠剂。全身使用皮质类固醇会带来短期和长期副作用的重大风险，包括糖尿病、肾上腺皮质功能不全和骨质疏松症。47因此，基于美沙拉嗪的产品是首选，特别是对于长期治疗。局部应用皮质类固醇具有更有针对性的治疗和较少的全身效应的优点。
新的第二代皮质类固醇由于肝脏中广泛的首过代谢而具有较低的生物利用度，从而减少了全身副作用48和肾上腺抑制。49,50有两种主要产品可供选择，二丙酸倍氯米松 （BDP） 和布地奈德，51以灌肠剂、泡沫剂或栓剂配置提供。
灌肠剂 两项针对活动性远端 UC 患者的随机、对照、双盲研究表明，4 周后布地奈德灌肠剂（2 mg）的内窥镜和组织学反应49和 6 周。52在后一项研究中，还显示了剂量-反应关系。2 mg布地奈德组19%的患者达到缓解（P<.05），8 mg布地奈德组27%的患者达到缓解（P<.001），而安慰剂组为4%。52低于 2 毫克的剂量没有显示出优于安慰剂的益处。BDP灌肠（3mg）在诱导临床缓解（分别为29%对25%）和反应（分别为40%对47%）方面与泼尼松龙（30mg）一样有效。48与5-ASA相比，BDP取得了相似的结果，BDP组的临床缓解率为36.7%，5-ASA组的临床缓解率为29.2%。53将 5-ASA 与布地奈德进行比较，前者在实现临床缓解方面具有统计学意义的益处。布地奈德灌肠第4周缓解率为63.5%，美沙拉嗪灌肠第4周缓解率为77.2%（P<.05）。54
泡沫 与 5-ASA 产品类似，需要更好的粘附力和舒适度，尤其是在结肠粘膜发炎的情况下，除了灌肠剂外，还推动了泡沫配方的发展。2006 年的一项随机对照试验评估了 541 名患者对布地奈德泡沫或灌肠剂的临床反应。55布地奈德泡沫的临床缓解率为60%，灌肠剂的临床缓解率为66%（非劣效性P=.02）。两种制剂都是安全的，未观察到与药物相关的严重不良事件。由于具有更好的耐受性和更易于应用，大多数患者 （84%） 更喜欢泡沫配方。此外，布地奈德泡沫与经典皮质类固醇直肠泡沫疗法的比较显示出相似的疗效（缓解率约为 50%）。56
布地奈德泡沫在已经接受口服美沙拉嗪的患者中也具有附加治疗效果。在口服美沙拉嗪（剂量 <4.8 g）中添加泡沫在实现临床缓解方面取得了更好的成功，其定义为 Mayo 评分为 1 分或更低，无直肠出血，大便频率无变化或有所改善。57
5-氨基水杨酸和局部皮质类固醇联合疗法
外用美沙拉嗪和皮质类固醇的联合治疗也可能对单独治疗有益。BDP（3 mg）和美沙拉嗪（2 g）灌肠剂的临床、内窥镜和组织学结果明显优于单独使用任何一种药物，接受联合治疗的患者内窥镜改善率为 100%，而接受 BDP 治疗的患者为 75%，5-ASA 组为 71%。58灌肠剂和栓剂中的美沙拉嗪和皮质类固醇的组合可由各种复方药房提供，这些药房可以定制每种药物的组合和浓度。图 2 显示了治疗难治性远端结肠炎患者的各种策略。
其他治疗方法
他克莫司栓剂
他克莫司作为外用软膏给药已在一些小型试验中进行了研究。Lawrance 和 Copeland 报告说，在治疗 8 周后，8 名难治性溃疡性直肠炎或直肠乙状结肠炎患者中有 6 名减少或停止皮质类固醇治疗得到缓解。30Lawrance 及其同事随后进行了一项为期 8 周的直肠他克莫司 （0.5 ng/mL） 双盲、随机、安慰剂对照试验;与安慰剂相比，该药物的益处非常明显（临床反应为 73% 对 10%;P=.004），由于伦理问题，该研究仅在 20 名患者后就停止了。59安慰剂组的黏膜愈合率为 73% 和 10%，临床缓解率分别为 45% 和 0%。在未发现安全性的情况下观察到了这些益处。
最近，Jaeger及其同事报告了对23名局部和全身联合治疗难治性溃疡性直肠炎患者的回顾性分析，这些患者每天两次接受他克莫司栓剂（2g）。60作者报告说，52.3%的患者达到了临床缓解，定义为临床活动指数评分低于4分。平均血清他克莫司水平为 5.5 ng/mL，提示全身吸收。1 例患者报告了血清肌酐升高（停止治疗后完全可逆）、手震颤、头痛和疲劳的不良事件。
环孢菌素灌肠剂
环孢菌素被广泛认为是静脉注射时非常有效的 UC 药物;关于远端结肠炎患者局部给药的数据要少得多。尽管开放标签体验报告称，夜间留存灌肠的反应率为 50% 或更高，61,62一项安慰剂对照试验未能显示与安慰剂相比的益处。63
尼古丁灌肠和其他实验性疗法
关于尼古丁对溃疡性结肠炎患者潜在保护作用的研究包括尼古丁灌肠远端结肠炎患者的开放标签和安慰剂对照研究。尽管最初的开放标签研究在临床、内窥镜和组织学评分方面取得了有希望的结果，64在随后进行的为期 6 周、104 名患者、安慰剂对照的尼古丁灌肠试验中，没有看到任何益处。65
已经在远端UC患者中研究了多种其他实验性疗法，但超出了本综述的范围;随着生物制剂和新型小分子药物的使用不断扩大，有望进一步专门研究其在这一患者群体中的疗效。
结论
远端溃疡性结肠炎患者通常是被忽视的IBD人群，因为其特征往往转化为治疗不足和持续的患者症状。再加上直肠和结肠远端出现更衰弱的症状的发生率更高，这导致了不必要的患者痛苦。直肠应用的 5-ASA 和皮质类固醇的各种制剂的出现，以及用更安全的药物（如布地奈德）替代传统皮质类固醇，为远端结肠炎患者带来了更多的局部选择。替代药物（如他克莫司）的应用，以及即将进行的预期研究，包括一些正在开发的用于IBD的新型生物制剂和新型小分子药物，提高了该领域进一步发展的可能性，提高了患者满意度和改善健康状况。
Cohen博士在艾伯维（AbbVie）和武田（Takeda）的演讲局任职;担任艾伯维、新基、杨森、辉瑞、武田的顾问;并已为艾伯维、勃林格殷格翰、Celgene公司、美国克罗恩病和结肠炎基金会、基因泰克、吉利德、霍利斯特、Medimmune、辉瑞、Receptos、Schwarz Pharma、Seres Therapeutics和武田进行了临床试验。他的配偶是Aerpio Therapeutics、Novus Therapeutics和Vital Therapies， Inc.的董事会成员，Weisshof博士在艾伯维、武田和杨森的演讲局任职。
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