Question

纳米载体系统的优势：纳米载体系统（如固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体）能够避开P-gp介导的药物外排，增加药物在体内的生物利用度和靶向性，提高治疗效果。•P-gp抑制剂的潜力：P-gp抑制剂具有天然低毒性和高效的优势，通过分子对接技术筛选出的抑制剂可显著提高ARDs的细胞内浓度和疗效。•实验结果：纳米制剂和P-gp抑制剂结合使用显著提高了抗逆转录病毒药物的生物利用度和细胞内药物浓度，降低了毒副作用，提高了药物疗效和患者依从性。

Tpgs是最有效的P-gp抑制剂之一，它通过抑制P-gp ATP酶调整P-gp流出转运。TPGS是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸单酯与聚乙二醇（PEG）酯化而形成，它作为赋形剂使用时可通过对P-gp的抑制，提高药物渗透通过细胞膜从而增加药物摄取，抑制肿瘤的多药耐药。

在国外, TPGS现已广泛应用于制剂研究中, 作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体, 如固体分散体、眼部给药的载体、鼻腔内给药的载体等

Comments

TPGS（D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）是一种常用的药物递送系统辅料，主要用于提高药物的溶解度、生物利用度和稳定性。在药物递送系统中，TPGS主要通过以下几种方式发挥作用：

增加药物溶解度：TPGS具有良好的水溶性，可以与疏水性药物形成复合物，从而提高药物在水中的溶解度。这使得药物更容易被人体吸收，提高了药物的生物利用度。

保护药物免受酶降解：TPGS可以包裹在药物表面，形成一层保护膜，防止药物在体内被酶降解。这有助于延长药物的作用时间，提高药物的疗效。

调节药物释放速率：TPGS可以通过改变其分子量和结构，实现对药物释放速率的控制。例如，通过调整TPGS的分子量，可以实现缓慢释放或快速释放的效果。

提高药物的稳定性：TPGS具有抗氧化作用，可以保护药物免受氧化损伤。此外，TPGS还可以抑制药物与其他物质之间的相互作用，减少药物的分解和降解。

改善药物的药代动力学特性：TPGS可以提高药物的眼表吸收，降低药物的血浆浓度波动，从而改善药物的药代动力学特性。

减少药物的副作用：通过使用TPGS作为辅料，可以减少药物在体内的累积，降低药物的毒性和副作用。

pgs是最有效的P-gp抑制剂之一，它通过抑制P-gp ATP酶调整P-gp流出转运。TPGS是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸单酯与聚乙二醇（PEG）酯化而形成，它作为赋形剂使用时可通过对P-gp的抑制，提高药物渗透通过细胞膜从而增加药物摄取，抑制肿瘤的多药耐药。

在国外, TPGS现已广泛应用于制剂研究中, 作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体, 如固体分散体、眼部给药的载体、鼻腔内给药的载体等。

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维生素E TPGS是天然维生素E的水溶性衍生物，是一种用于药物递送创新的多用途辅料。维生素E TPGS是一种非离子表面活性剂，用作：

乳化剂

难溶性药物的增溶剂

吸收促进剂

PgP抑制剂

HME增塑剂

无定形固体分散体（ASD）的稳定剂

抗氧剂

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维生素E TPGS为淡黄色的蜡状固体, 近乎无味, 能溶于水, 也能溶于乙醇等大多数极性有机溶剂。室温下在水中溶解度的质量分数为20%, 若超过此浓度, 将形成高黏度的液晶相。随着在水中浓度的增加, 液晶相的结构逐渐变化, 从各向同性的球状胶束到圆筒状胶束、正反六角形胶束、反球状胶束, 最后成薄层片状液晶态。TPGS熔点约39℃ , 且有较高的降解温度, 在 200℃下稳定, 在空气中稳定, 但遇碱不稳定。室温时临界胶束浓度的质量分数约为 0.02%, 亲水亲油平衡值(HLB) 约为 13~17。由于TPGS的两亲性质及良好的水溶性, 对亲脂性物质而言是很好的非离子性表面活性剂。当其与难溶性药物形成胶束或乳剂时, 将显著增加药物在胃肠中的吸收, 从而提高生物利用度。与其他表面活性剂相比，TPGS具有生育酚酯的结构, 从而有一定的抗氧化性, 这有助于增加制剂的稳定性。有报道，TPGS对P糖蛋白有抑制作用, 转运受P糖蛋白阻滞的药物( 如阿霉素、紫杉醇、长春碱、秋水仙碱等) 与TPGS合用后, 都明显增加了在胃肠道内的吸收, 提高了生物利用度。

Answer 1

人类视网膜中的辅酶 Q10 浓度会随着年龄的增长而下降高达 40%（Qu 等，2009水溶性差（Fato 等人，2010 年) 以及 CoQ10 的低生物利用度（部分原因是它与多药外排泵 P-糖蛋白 (P-gp) 相互作用）限制了这种药物的局部活性制剂的开发（平野和井关，2008年)。CoQ10 与 P-gp 的相互作用在角膜上皮细胞中表达（Vellonen 等人，2010 年) 和 RGC (Duncan 等人，nd) 表明 CoQ10 与 P-gp 抑制剂共同给药可能会增强该药物的局部给药和药理作用 (平野和井关，2008年)。α-生育酚是维生素 E的一种形式，以其作为脂溶性抗氧化剂的作用而闻名，但有充分证据表明它能抑制 P-糖蛋白 (P-gp) 活性（吴等人，2007，Davis 等人，2015 年)。α-生育酚介导的 P-gp 抑制机制尚不明确，但最近有研究表明，这种抑制是通过间接调节膜偶极电位而发生的（Davis 等人，2015 年）。

Comments

先前有报道称，使用维生素 E 衍生物D-α-生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯 (TPGS)将 CoQ10 制成胶束 ，可在给药 1 小时后将微摩尔浓度的 CoQ10 输送到患者的玻璃体中（Fato 等人，2010 年本研究旨在研究 α-生育酚介导的 P-gp 抑制机制，并使用永生化和原代混合视网膜培养物评估 CoQ10 和 TPGS 的神经保护作用（Galvao 等人，2014 年，McCarthy 等人，2004 年最后，使用成熟的 Morrison 眼高压模型 (OHT) 对局部应用 CoQ10/TPGS 胶束的疗效进行了体内评估（Morrison 等人，1997 年) 和体内DARC (Cordeiro 等人，2017 年) 和 Brn3a-RGC免疫组织化学作为终点 (Galvao 等人，2013 年，Davis 等人，2016b）。

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青光眼是一种渐进性的神经退行性眼部疾病，估计影响着全世界 6000 万人（
库克和福斯特，2012年
，
Tham 等人，2014 年
青光眼会导致视网膜神经节细胞 (RGC) 及其轴突逐渐丧失，从而导致视野异常，如果不及时治疗，最终会导致失明（
加西亚-瓦伦苏埃拉等人，1995
，
Quigley 等人，1995 年
眼压升高（ IOP ）是目前唯一可改变的疾病风险因素（
Weinreb 和 Khaw，2004 年
，
Lee 等人，2014a
)。然而，尽管通过治疗很好地控制了眼压，但仍有一部分青光眼患者继续表现出视力下降，这让人们意识到，迫切需要针对这种疾病的新治疗模式（
Resnikoff 等人，2004 年
）。

人们主要认为青光眼中的 RGC 损失是由于细胞凋亡（一种程序性细胞死亡）增加而发生的（
Quigley 等人，1995 年
，
Cordeiro 等人，2010 年
) 主要由线粒体功能障碍介导 (
Lee 等人，2014a
，
Ju 等人，2008 年
，
Park 等人，2011 年
)。虽然损伤的主要部位被认为发生在视神经中的 RGC 轴突部位，（
Quigley 等人，1977 年
，
Minckler 等人，1977 年
，
Quigley 等人，1981 年
，
Knox 等人，2007 年
）由此产生的 RGC 损失（原发性退化）也会导致促凋亡因子的分泌，从而导致继发性神经退化和邻近 RGC 的死亡（
Davis 等人，2016a
)。尽管青光眼进展的确切机制仍有待阐明，但有研究表明氧化应激升高是青光眼发病机制中的一个重要因素（
Tezel 等人，2005 年
，
Yuki 等人，2010 年
)。线粒体是氧化应激的来源和靶点，因此是制定青光眼 RGC 保护神经保护策略的关键（
Chrysostomou 等人，2013 年
）。

辅酶 Q10 (CoQ10) 是一种针对线粒体的抗氧化剂，在电子传递链的正常功能中起着至关重要的作用。据报道，CoQ10 在一系列疾病中表现出神经保护活性，包括：脑缺血、（
Ahmed 等人，2015 年
）帕金森病和亨廷顿病（
Klongpanichapak 等人，2006 年
)。据报道，除了作为抗氧化剂的作用外，CoQ10 还能 通过抑制线粒体去极化来防止体内谷氨酸兴奋毒性（
Papucci 等人，2003 年
，
Lee 等人，2014b
）。

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局部滴注 CoQ10/TPGS 胶束而非单独滴注 TPGS 胶束可在诱导 OHT 模型三周后显著减少凋亡的视网膜神经节细胞数量，且不影响眼压，这表明局部 CoQ10 疗法具有独立于眼压的神经保护作用。Brn3a 整体组织学证实了这些结果，表明与仅使用 TPGS或未治疗组相比，使用 CoQ10/TPGS 胶束治疗几乎完全保护了 OHT 视网膜中的 RGC 。