评估局部 ω-3 在治疗眼表炎症疾病方面的疗效。
就泪膜功能参数而言，在所有研究（人类和动物）和所有 DED 亚型（特发性、CXL-DED 或 CLD-DED）中，大多数报告了外用 ω-3 的人类研究 [ 40 , 41 , 43 ] 和动物研究 [ 48 , 49 ] 中均证实了这一点，并改善了角膜染色。干燥症状 [ 40 , 42 ] 和泪液稳定性 (TBUT) [ 40 , 41 , 46 ] 也得到了改善。在评估外用 ω-3 的人类研究 [ 40 , 41 , 44 ] 和动物研究 [ 45 , 46 ] 中，外用 ω-3 对 Schirmer 试验无统计学意义的益处。
然而，慢性干眼症（ DED /CLD）和医源性干眼症（ CXL）之间的预后存在差异。在慢性干眼症研究[ 40，43，44 ]中，三分之一报告TBUT改善，三分之一报告症状评分改善，一半报告MGD评分改善。大多数模棱两可的结果来自CLD研究[ 44 ]，可能是因为基线体征和症状较轻以及使用的ω-3浓度相对较低。在CXL研究中[ 41，42 ]，体征（tCFS、TBUT、TMH、OSDI和CNFD）和症状（OSDI）均有所改善。然而，每种结果仅由一项研究评估，这是不够的。
至于生化参数，两项评估 ω-3 治疗患者的 IL-17 水平与对照组相比有所降低。没有足够的证据（仅有一项研究报告 [ 48 ]）对 CNFD、CD11b+ 细胞计数和 IL-1b 表达做出明确结论，但与对照组相比，ω-3 治疗患者的这些指标有所改善。
ω-6 与 ω-3 的比例可能很重要。在 Rashid 的小鼠模型中，0.1% LA 和 0.1% ALA 的混合物在角膜染色和炎症细胞因子方面的效果比单独使用 0.2% ALA 更差，这可能是因为治疗后泪膜中 ω-6:ω-3 的比例增加，因此抗炎作用较小。然而，这些研究并没有测量或解释所有受试者（人类/动物）的基线 ω-3 水平或 ω-3:ω-6 比例。并非所有 DED 患者都缺乏膳食 ω-3，因此并非所有患者都会对补充剂（无论是局部还是口服）产生反应。没有研究直接比较口服和局部 ω-3 的效果。
尽管 ω-3 代谢物的抗炎和促消退作用已得到充分证实，但它们对眼表的作用分子机制尚不十分清楚。ω-3 改善 MGD 和结膜炎的机制已被研究。与对照组相比，用 DHA 孵育人睑板腺上皮细胞可导致 COX-2 和促炎细胞因子（如 IFN-γ、IL-6、TNF-α）持续下降[ 58 ]。与对照组相比，在人工诱发炎症之前用 DHA 预处理人结膜细胞可降低促炎蛋白嗜酸细胞活化趋化因子-1 和 RANTES 的表达和分泌。嗜酸细胞活化趋化因子-1 是一种趋化因子，与过敏性炎症中嗜酸性粒细胞的募集有关[ 59 ]；RANTES 参与 CD8 T 细胞的归巢和迁移[ 60 ]。
局部使用 ω-3（特别是 DHA）也可能促进角膜神经丛的再生，而角膜神经丛在 DED 中受损，我们综述中 Cagini 的研究证明了这一点，并且其他研究也证实了这一点[ 61,62 ]。一种解释是，人类角膜上皮细胞表达 15-LOX，它将局部 DHA 转化为神经保护素 D1（NPD1）[ 63 ] ，后者被认为是一种促分解介质[ 64,65 ]。角膜上皮损伤后，PEDF 增加并上调 15-LOX 表达[ 66 ]。此外，PEDF 与 DHA 协同作用，促进角膜伤口愈合，如单独综述[ 67 ]。综上所述，这些研究表明，眼表炎症和泪膜功能障碍的恶性循环中的角膜神经损伤至少在一定程度上可以通过局部使用 ω-3 来逆转。然而，尽管 15-LOX 主要促进消退 [ 68 ]，其他代谢物可能具有促炎作用，如另一篇综述所探讨的那样 [ 69 ]。
ω-3 代谢物的局部应用效果也得到了研究。Resolvin E1 在诱发 DED 的小鼠模型中表现出强大的抗炎活性 [ 37 , 38 ]，在杯状细胞保存、维持泪液分泌以及减少 CD11b+ 单核细胞和 CD3+ T 细胞（抗原呈递细胞）向角膜的浸润方面表现出优异的效果。
尽管早在 2008 年，在诱发 DED 的小鼠模型中就提出了将 ω-3 直接作为外用剂型注射到眼表的想法 [ 48 ]，但这一想法的接受度充其量只是不高，正如我们在综述中发现的那样，直到 10 年后，Downie 才在治疗隐形眼镜不适症中进行了第一项人类外用 ω-3 研究。这可能是因为存在向该部位充分输送药物的障碍 [ 70 ]。滴入泪膜的眼药水会由于眨眼和反射性流泪而发生快速的角膜前清除，导致过量的眼药水立即溢出和排出 [ 34 ]。此外，ω-3 PUFA 是亲脂性的，与水性眼药水配方混合不佳。人们正在理论化和研究多种方法来延长 ω-3 在眼表的滞留时间，例如使用增粘剂、胶体纳米载体、脂质体、胶束和表面活性剂 [ 71 ]。例如，Novaliq 的 EyeSol ®技术使用全氟己基辛烷等两亲性分子，这些分子可溶解亲脂性化合物并与泪膜脂质层发生持久相互作用，从而延长药物在眼内的残留时间 [ 40 ]。制药科学的这些进步至少在一定程度上有助于解决上述在眼表递送和滞留 ω-3 的挑战。
尽管存在这些挑战，但优化和探索外用 ω-3 配方仍是值得的，因为将外用 ω-3 纳入眼表疾病的治疗手段中具有许多优势。作为补充剂而非药理化合物，ω-3 适合在社区中使用，无需专家转诊。其次，正如我们的综述所阐明的，鉴于其副作用小，外用 ω-3 可用于治疗轻度眼表炎症（例如 DED），甚至可以预防长期筛查用户。基于我们综述中的良好结果，对外用 ω-3 进行进一步的大规模试验可能会推动含 w3 的眼药水成为 DED 等眼表疾病的治疗范例。第三，由于 ω-3 可以加入患者无论如何都会服用的现有人工泪液配方中，因此与单独服用口服 ω-3 胶囊相比，依从性问题将更少。
然而，我们的研究结果必须在已知的局限性背景下解读。最重要的局限性是缺乏基线泪液 ω-3 测量。由于并非所有 DED 病例的泪液中都缺乏 ω-3，因此对这些患者来说，进一步补充泪液 ω-3 可能毫无意义。这符合 Wilder 原则：治疗前的水平决定了对该治疗的反应[ 72 ]。其次，这些动物中诱发的 DED 可能并不代表人类生理学。例如，使用泪腺切除或局部阿托品/BZA 的兔子模型会诱发水样缺乏性 DED，而不会诱发蒸发性 DED[ 73 ]。然而，大多数 DED 患者出现症状时，都同时存在蒸发性和水样缺乏性 DED [ 15 ]。第三，并非所有研究都对结果评估者隐瞒了分配的干预措施。在研究 DED 治疗方法的研究中，对研究者进行掩蔽至关重要，因为某些结果（如 TBUT 或 tCFS）的测量可能具有主观性；对参与者干预的先前了解可能会影响研究者对研究结果的解释和报告方式。在我们审查的研究中，只有五项人类研究中的三项 [ 41 , 43 , 44 ] 和五项动物研究中的两项 [ 48 , 49 ] 对评估者进行了掩蔽，使其不了解参与者的指定干预措施。
另一个重要的限制是所有研究之间的异质性，这限制了结果的合并程度。首先，不同研究中干眼症的病因各不相同（CLD、CXL、特发性DED），因此反应的差异很可能是由于潜在病理生理学的差异造成的。例如，医源性DED本质上较少有慢性病和结膜纤维化的因素[ 74 ]。无论效果如何，缓解炎症的努力都无法逆转纤维化。其次，不同研究所使用的ω-3的组成、比例（如果使用组合）和浓度各不相同，这可能会影响整体的抗炎作用，因为DHA、EPA和ALA代谢物的相对浓度不同。第三，并非所有研究都报告了所有结果，因此某一特定结果的结果可能偏向于报告它们的特定研究。此外，由于使用了不同的评分系统（牛津评分系统与 NEI 的各种修改版），很难客观地汇总结果，因此比较支持某一假设的研究数量可能会受到抽样偏差的影响。第四，一些研究排除了干眼症患者中相当常见的疾病，例如过敏性结膜炎、经常使用抗青光眼眼药水和结膜松弛症，因此可能会降低其结果的适用性。最后，该领域的证据不足，无法得出任何确切的结论。
为了解决上述局限性，未来的试验应考虑在所有研究中评估治疗前后的泪液类二十烷酸水平（前列腺素、白三烯、神经保护素、消退素等）。应使用不同剂量的 ω-3 来评估剂量依赖性效应，从而优化剂量。还应将不同类型的 ω-3（EPA、DHA、ALA）相互比较或组合比较。
前往：
5. 结论
总之，局部 ω-3 是 DED 和其他眼表炎症疾病的一种有希望的治疗选择。在人类中，有希望的证据表明与对照组相比，眼表染色和 TBUT 有所改善；OSDI 和 MGD 的证据不明确，对 Schirmer 的 I 或 II 测试没有影响，并且有希望的数据可以恢复 CNFD。来自动物模型的数据与这些发现基本一致，并显示炎症细胞因子 IL-17 和 CD11b+ 单核细胞浸润减少。需要进一步进行人体试验，以更准确地描述效果以及优化 ω-3 的剂量和组合。旨在阐明 ω-3 机制和设计药物输送方法的基础科学研究将有所帮助。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9654205/