Question

干眼症是一种常见的眼表炎症。虽然口服 omega-3 补充剂治疗干眼症的研究已非常广泛，但最近的大规模研究对其疗效提出了质疑。然而，局部使用 omega-3 的疗效尚未得到审查。我们对 PubMed、Embase 和 Cochrane 数据库进行了系统搜索，查找所有评估局部使用 omega-3 治疗干眼症的研究。研究包括五项人体研究和五项动物研究。在五项人体研究中，两项研究针对干眼症 (DED)，一项研究针对隐形眼镜不适，两项研究针对接受角膜胶原交联的患者。在人类中，有证据表明与对照组相比，眼表染色和泪液破裂时间有所改善，有证据表明眼表症状和睑板腺功能障碍有所改善，并且对增加泪液分泌没有影响。动物模型数据与这些发现基本一致，并进一步揭示了炎症细胞因子和单核细胞浸润减少。我们的研究显示，局部使用 omega-3 是治疗干眼症的有希望的方法，但也指出了该领域的证据不足。需要进一步进行人体试验，以表征局部使用 omega-3 的效果并优化其剂量。

Comments

干眼症 (DED) 是一种慢性疾病，影响多达 50% 的人口 [ 1 ]，是寻求眼科治疗的常见原因 [ 2 ]。频繁的门诊就诊和因症状导致的生产力损失会造成沉重的经济负担 [ 3 ]。DED 是一个宽泛的“总称”，指的是眼表（角膜、结膜、泪器、眼睑）炎症 [ 4 ]，其特征是泪膜功能障碍，可由非特异性危险因素（任何原因的睑板腺功能障碍 (MGD)、结膜炎或睑缘炎）和/或特定原因（如佩戴隐形眼镜 [ 5 , 6 ]、眼科手术 [ 7 ]）引起。在健康状态下，眼表覆盖着一层均匀的泪膜，可保护角膜免受干燥、环境病原体和过敏原等压力源的伤害 [ 8 ]。然而，在 DED 等眼表疾病中，泪膜的数量和质量存在异常 [ 9、10、11 ]。正常的泪膜被认为由三个部分组成 [12 ] ；功能障碍会使眼表暴露于应激源并引发局部炎症，导致进一步的眼表损伤、恶化的炎症和泪膜功能恶化，形成慢性持续的“恶性循环” [ 13、14、15 ] 。

DED 的治疗旨在通过补充人工泪液来恢复泪膜功能，如果存在危险因素，如果存在活动性全身性疾病，则治疗 [ 16 ]。治疗还旨在使用抗炎眼药水（如皮质类固醇或环孢素）来减轻眼部炎症 [ 17 ]。然而，这两种治疗方法都有不良的副作用：长期使用类固醇会导致青光眼，而环孢素会引起灼热感 [ 18 ]，导致患者依从性低。因此，虽然所有严重程度和病因的 DED 都会出现眼部炎症 [ 15 ]，但轻度至中度 DED 患者可以从减少眼表炎症的方法中受益。人们对营养补充剂作为药物治疗的替代品来发挥这一作用的兴趣日益浓厚 [ 19 ]。一种这样的营养补充剂——ω-3 脂肪酸，可以追溯到 18 世纪，当时曼彻斯特医院使用鱼肝油 [ 20 ]。鱼肝油中具有抗炎特性的关键化合物包括二十碳五烯酸 (EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA) 和 α-亚麻酸 (ALA)，统称为 ω-3 脂肪酸 (ω-3 PUFA) [ 21 ]。这些化合物与亚油酸 (LA) 和花生四烯酸 (AA) 等 omega-6 (ω-6) PUFA 一起，从饮食中获取，在胃肠道中吸收，形成一系列脂质介质 (二十烷酸)，通过作用于先天和适应性免疫细胞来调节炎症 [ 22 , 23 ]。ω-6 会产生强效的促炎代谢物，而补充 ω-3 会产生脂质介质，对炎症有整体的促消退作用 [ 24 , 25 ]。最近的证据表明，其他完全源自 ω-3 的代谢物（如消退素、保护素和马来素）可促进炎症消退 [ 26 ]。因此，研究表明最佳 ω-6:ω-3 比例为 <4:1，其优化是抑制炎症的关键 [ 27 , 28 ]。

然而，并非所有研究都报告了积极的结果。最近的一项多中心随机试验 DREAM 研究 [ 29 ] 发现，口服 ω-3 并不比安慰剂有额外的好处，而 DREAM 扩展研究 [ 30 ] 的结果显示，停止补充 ω-3 的患者的情况并不比继续服用 ω-3 的患者更糟。

已经提出了 ω-3 的替代给药途径，例如局部滴眼液。局部使用 ω-3 的假定优势在于更高的眼部生物利用度 [ 31 ]。局部使用 ω-3 可减少通过胃肠道吸收 ω-3 的需要 [ 32 ]。此外，针对 DED 患者泪液的研究表明，泪膜中较高的 ω-6:ω-3 比率与 MGD 恶化和角膜染色相关，这表明泪膜中直接补充 ω-3 的空间 [ 33 ]。然而，局部滴眼液受到泪液冲刷和泪液稀释等因素的困扰 [ 34 ]。局部使用 ω-3 的实际功效需要在 DED 研究中进行评估。

因此，我们通过系统评价局部使用 ω-3 治疗干眼症的真实世界证据，总结其对眼表炎症性疾病的治疗结果，并阐明其临床疗效和安全性。

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本系统评价按照系统评价和荟萃分析的优选报告项目 (PRISMA) 声明指南进行 [ 35 ]。

2.1. 搜索策略
使用 MEDLINE（通过 PubMed）、EMBASE（通过 Ovid）和 Cochrane Library 从建库到 2022 年 10 月 16 日进行电子搜索，不限语言，使用 MeSH 和非 MeSH 关键词的组合：“ω-3”（MeSH）和“topical or eyedrop”和“eye”（MeSH），并修改了搜索语法以实现兼容性。通过对纳入的文章和评论文章进行向后引用搜索，纳入了所有可能的相关文章。

2.2. 资格标准
我们纳入了所有报道使用眼药水形式局部使用 ω-3 治疗 DED 或以眼表炎症为特征的疾病（如隐形眼镜不适、角膜胶原交联 (CXL)）的结果的文章，但排除了所有以感染性病因为主的疾病（微生物性角膜炎、病毒性结膜炎等）。我们还纳入了报道局部使用 ω-3 对眼表影响的动物研究。但是，我们排除了所有基于细胞和组织的研究、技术说明、评论，以及施用生物活性代谢物（如 PEDF [ 36 ] 和 resolvins [ 37 , 38 ]）的研究，因为与单独使用 ω-3 相比，这些化合物预计会以不成比例的程度增强抗炎反应，因此会使结果产生偏差。如果有足够有意义的数据可供提取和分析，我们还会纳入来自 PubMed 的会议摘要或信件。如果文章中的患者群体有重叠（相同的研究组、相同的人群规模和干预措施），我们会选择样本量较大的出版物或提供最相关临床信息的研究。

2.3. 研究选择和数据提取
经过全面搜索和去重后，我们最初仅根据标题和摘要筛选了所有文章。随后对第一阶段纳入的文章全文进行了全面审查，以最终纳入。我们使用标准化数据表从动物和人类研究中的文本、表格和图表中提取结果测量值。使用美国国立卫生研究院质量评估工具评估所有人类研究的偏倚风险 [ 39 ]。

2.4. 结果测量
在所有研究中，我们提取了以下可用数据：使用眼表疾病指数（OSDI）和隐形眼镜干眼问卷-8（CLDEQ-8）评分测量的眼表疾病症状数据；其他裂隙灯检查结果数据；泪液功能参数数据（泪液破裂时间（TBUT）、Schirmer's、角膜和结膜染色评分、泪液弯月高度、角膜神经纤维密度）；细胞因子表达和眼表免疫细胞计数的生化数据。

2.5. 数据分析和质量评估（偏倚风险）
由于所评估研究的异质性，作者选择对数据进行描述性审查，而不是进行荟萃分析。使用美国国立卫生研究院 (NIH) 对照干预研究质量评估工具或无对照组的 NIH 前后研究 (Pre-Post) 工具评估偏倚风险 (附录 A )。

去：
3。结果与讨论
3.1. 系统搜索策略
初步搜索显示，在手动去重后，总共有 152 篇出版物可能被纳入，其中 16 篇在标题和摘要筛选后仍需进行全文审查。在其余 16 篇出版物中，应用我们的排除标准后，有 6 篇被排除，如 PRISMA 图所示（图1)。最终有 10 篇出版物需要进行分析，其中 5 篇是人体研究（表格1)，其中 5 项为动物研究（表 2）。

包含图片、插图等的外部文件。对象名称为 ijms-23-13156-g001.jpg
图1
PRISMA 流程图（PEDF = 色素上皮衍生因子）。

表格1
人类研究的总结。

作者，年份    样本大小    研究类型，掩蔽    健康）状况    性别    年龄范围    重要纳入标准    重要排除标准
雅可比 2022 [ 40 ]    電腦: 33    口服，开放标签    DED（旧）    评分：69.7%    温度：54.8±17.86    至少 6 个月的 DED 病史、tCFS (NEI) < 11、MGD > 3、TBUT < 8、OSDI > 25、Schirmer's I > 5 mm
患者在研究前 14 天必须使用眼睑卫生用品，并在研究期间继续使用   
口服药物导致眼部干燥
隐形眼镜
有临床意义的裂隙灯检查发现，需要处方治疗
30 天内局部使用眼药水
15天内使用脂质眼药水
过去 6 个月内接受过涉及睑板腺的手术
疤痕、辐射、碱烧伤、瘢痕性类天疱疮、结膜破坏、眼睑解剖异常
耶尔马兹 2021 [ 41 ]    温度：25
摄氏度：25    RCT，双盲    CXL（年轻）    性别：24%
性别：36%    温度：24.24±2.46
碳：24.64±2.22   
进行性圆锥角膜
角膜厚度<400μm
角膜积液/疤痕组织
结膜松弛症
既往接受过眼部手术
影响泪膜的全身药物
未控制的糖尿病/高血压/肝病/肾病
过去 3 个月内佩戴过隐形眼镜
持续性眼表变化的体征
外用类固醇、环孢素
术前中重度 DED
过敏性结膜炎
CXL 围手术期并发症
卡吉尼 2020 [ 42 ]    温度：20
冷却：20    RCT，NR    CXL（年轻）    温度+湿度：45%    体能+体能：28（22-37）   
第一期圆锥角膜
无眼表损伤迹象
天然橡胶
唐尼 2020 [ 43 ]    温度：120
冷却：120    RCT，双盲    DED（旧）    温度：70%
碳：77.9%    温度：54.3±17.3
碳：52.8±16.7    年龄 > 18 岁，患有 DED，基线时 OSDI > 18 岁且 < 65 岁   
泪液分泌不足 < 2 毫米
基线时 tCFS > 18
影响泪膜的全身药物
影响角膜感觉或泪液分布的眼部手术或创伤
隐形眼镜的使用
青光眼眼药水
唐尼 2018 [ 44 ]    时间1： 14
时间2： 14
时间3： 14
时间： 14 #    RCT，单盲    CLD（年轻人）    T1 ：86% T2 ： 59% T3 ： 83% C：75%


T1 ：25.9±1.9T2 ：29.4±1.3T3 ：23.3 ±0.6C ： 24.6 ± 1.3


软性一次性隐形眼镜的使用（过去 6 个月内每周使用 5 天以上）
CLDEQ-8 评分 ≥ 13（有症状的慢性肝病）
影响泪膜状态的局部/全身药物没有变化
活动性眼部感染、炎症、过敏
严重角膜疾病（不包括浅层点状角膜炎）、严重睑缘炎
使用外用类固醇、环孢素、非甾体抗炎药
影响泪膜的全身药物
泪点塞
眼科手术史
在单独的窗口中打开
数据以平均值（范围）或平均值±SD 形式报告 所有 5 项研究在设计上都是平行的。# 四组：口服 EPA + DHA vs. 口服 EPA + DHA + ALA vs. 局部 EPA + DHA vs. 橄榄油对照。T 1：局部 ω，T 2：口服鱼油；T 3：口服鱼油 + 亚麻籽油；C：口服安慰剂。所用首字母缩略词：PO = 前瞻性观察；RCT = 随机对照试验；CLDEQ-8 = 隐形眼镜干眼症问卷-8，CLD = 隐形眼镜不适，CXL = 胶原交联；CFB = 与基线的变化，NSD = ω-3 和对照组之间没有显著差异；T = 治疗组；C = 对照组。

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表 2
动物研究摘要。

作者，
年份    动物, 模型    研究描述
达马尼
2014 [ 45 ]    狗狗，
健康    本研究调查了将 DHA 和 ALA 局部 w-3 配方应用于健康狗的眼睛的结果，并用其另一只眼睛作为对照。裂隙灯检查、眼表荧光素染色和泪液细胞因子水平（蛋白质和 mRNA）通过 Schirmer 试纸测量。
利迪奇
2018 [ 46 ]    兔子，
诱发 DED    本研究描述了含有核黄素 5-磷酸盐 (RFP) 和各种其他表面活性剂的各种微乳剂的制备，这些微乳剂将与甘油三酸酯 DHA (TG-DHA) 混合，用于诱发 DED 的兔子模型的体外和体内实验。体外实验旨在确定 RFP 对角膜生物力学强度的影响。体内实验旨在确定 TG-DHA 对泪膜破裂时间和 Schirmer 试验的影响。
内维斯
2013 [ 47 ]    兔子，
诱发 DED    本研究调查了口服、外用和口服外用联合使用亚麻籽油对荧光素和玫瑰红眼表染色以及 Schirmer 试验的疗效。还进行了组织病理学分析以评估结膜杯状细胞密度。
拉希德
2008 [ 48 ]    小鼠，
诱发 DED    本研究评估了各种局部 w-3 配方 ALA 和 LA 的有效性。角膜荧光素染色用于评估治疗前后眼表的完整性。使用显微镜免疫组织化学法评估角膜各个区域的 CD11b+ 细胞。分别将角膜和结膜组织匀浆化，并使用 RT-PCR 和 qPCR 定量各种炎症细胞因子的 mRNA 水平。
李 2014 [ 49 ]    小鼠，
诱发 DED    本研究评估了局部应用 w-3 与透明质酸的各种混合物的功效。角膜荧光素染色用于评估治疗前后眼表的完整性。结膜组织被均质化，免疫珠测定用于量化炎症细胞因子 IL-1b、IL-17 和 IP-10 的浓度，以及脂质过氧化标志物己酰赖氨酸和 4-羟基壬烯醛。
在单独的窗口中打开
缩写：DHA = 二十二碳六烯酸，ALA = α-亚麻酸，DED = 干眼症，IL = 白细胞介素，RT-PCR = 逆转录聚合酶链反应，qPCR = 定量聚合酶链反应。

3.2. 人类研究
3.2.1. 研究设计
共找到 5 篇文章 [ 40、41、42、43、44 ] 研究局部 ω-3 滴眼液制剂在治疗眼表疾病方面的功效，其中两篇关于特发性 DED [ 40、43 ]，一篇关于因隐形眼镜不适导致的 DED（CLD-DED） [ 44 ]，两篇关于角膜胶原交联 (CXL) 手术继发的 DED（CXL-DED） [ 41、42 ]。

共纳入 419 名患者。所有文章均为前瞻性平行研究，以预定的时间间隔监测患者，并收集治疗前后的体征和症状数据。在双组研究中，大多数使用人工泪液 [ 43 ]、透明质酸 (HA) [ 41 , 42 ] 或表面活性剂 F 6 H 8 [ 40 ] 作为对照。治疗方案为每天 2 至 4 次，持续 2 至 4 个月。所有眼药水的载体成分差异很大，包括表面活性剂、润滑剂、渗透保护剂和抗氧化剂的组合。除了一项研究 [ 40 ] 要求全程保持眼睑卫生外，其他研究均未引入新的伴随治疗；是否伴随治疗可根据研究特定的纳入和排除标准推断。

两项研究 [ 40 , 43 ] 共纳入了 273 名特发性 DED 患者，包括 Jacobi [ 40 ] 开展的一项关于含 DHA 眼药水的前瞻性观察性（PO）单组开放性研究，以及 Downie [ 43 ]开展的一项双盲 RCT，比较了含亚麻籽油的眼药水和 Refresh Optive Advanced。Jacobi 仅纳入了因 MGD 导致的 DED 患者，而 Downie 则纳入了所有 DED 患者。两项研究均纳入了年龄较大（平均年龄 > 50 岁）的患者，他们患有中度 [ 43 ] 至重度 [ 40 ] DED，两项研究中女性患者占比约为 70%，并且排除了戴隐形眼镜、使用干燥眼药水和有角膜外伤史的患者；值得注意的是，只有 Downie 的研究允许患者在研究期间继续使用任何环孢素眼药水。另一项针对 CLD-DED 患者的研究比较了局部或口服 EPA/DHA 与橄榄油对照 [ 44 ]。所有患者均为软性隐形眼镜佩戴者，佩戴时间 > 6 个月，有症状的 CLD 和轻微至中度的角膜染色。

另外两项 RCT 共纳入 90 名患者，研究对象为年轻的圆锥角膜患者（年龄：22-37 岁）[ 41,42 ] 。CXL 手术会导致泪膜功能障碍，因为手术过程中不可避免地会损伤角膜上皮下神经丛，而神经丛对于正常的泪膜分泌至关重要。在每项研究中，所有患者均接受了相同的术后抗生素和类固醇治疗。

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3.2.2. 眼部症状改善
人类研究结果测量结果包括在表3。

可以通过眼表疾病指数（OSDI）或隐形眼镜干眼问卷（CLDEQ-8）对眼部症状进行量化和绘制图表，以确定眼部刺激的严重程度。

在2 项研究中的1 项 [ 40 ]中，局部使用 ω-3 可改善特发性 DED 患者的 OSDI，并与对照组进行比较[ 40 , 43 ]。在 CLD-DED 患者中，CLDEQ-8 无改善 [ 44 ]。

在 CXL 术后患者中，与 HA 对照组相比，局部使用 ω-3 治疗 3 个月后，OSDI 恢复至术前（健康）值。有趣的是，停止治疗后，对照组和 ω-3 组均在 6 个月时恢复至术前值，这是角膜神经再生所需的时间（范围为 6-12 个月）[ 50 ]。3.2.3. 眼表（角膜和结膜）染色的改善

各种眼部染色方法都可用于突出眼部炎症中的眼部损伤区域。例如，荧光素钠 (NaFl) 染色对应于上皮细胞松散或脱落区域的角膜区域。角膜五个区域中每个区域的染色严重程度按数字等级分级，然后相加以获得总角膜荧光素染色评分 (tCFS)。同样，结膜染色使用丽丝胺绿 (LG) 进行评估，该染料染色受损的结膜上皮，这些结膜上皮通常不受其上层粘蛋白层的保护。

与对照组相比，局部使用 ω-3 可降低 DED 患者的 tCFS [ 40 , 43 ]，但对 CLD 患者无影响 [ 44 ]。Yilmaz 的研究 [ 41 ] 表明，CXL 后接受局部使用 ω-3 治疗的患者的 tCFS 在术后 1 个月低于 HA 对照组 ( p = 0.012)。

两项研究 [ 43 , 44 ]使用 LG 来评估结膜染色，其中一项针对 DED 患者 [ 43 ] 报告称，与对照组相比，DED 患者局部使用 ω-3 具有显著益处，且相对于基线而言。另一项针对 CXL 患者的研究未发现益处 [ 44 ]。

3.2.3. 撕裂稳定性的改善
泪液稳定性对于正常的泪液功能至关重要，最常用的测量指标是泪液稳定性测试（TBUT），即从一次完整眨眼到泪膜首次出现破裂之间的时间间隔[ 51 ]。泪液稳定性是正常泪膜功能的一部分，任何泪液的定量或定性缺陷[ 15 ]都可能导致泪液稳定性测试缩短，但最常见的原因是泪液粘蛋白缺乏（结膜炎）或泪液脂质缺乏（MGD）[ 52 ]。

在慢性干眼症患者中，ω-3 在两项特发性 DED 研究中其中一项改善了 TBUT [ 40 , 43 ]，但在 CLD-DED 研究中没有改善 [ 44 ]。在接受 CXL 的患者中，术后局部使用 ω-3 实际上增加了术后 TBUT [ 41 ]。这是令人惊讶的，因为 CXL 会破坏角膜上皮，从而降低 TBUT [ 53 ]，这在接受 HA 的对照组中得到了证实。

3.2.4. 减少睑板功能障碍（MGD）
睑板腺的正常功能取决于睑脂的畅通流动。有规律的眨眼可迫使睑脂从腺体中排出，防止其在 MGD 中浓缩（并最终阻塞）。每个分泌腺的分泌物的颜色和稠度（或缺乏分泌物）按 0 到 3 的等级评分（0 = 透明液体；1 = 白色和浓稠；2 = 牙膏状分泌物；3 = 无分泌）。通常评估五个腺体，它们的累积分数形成 MGD 评分（0-15）[ 54 ]。

两项研究评估了局部使用 ω-3 治疗前后的 MGD 状态，其中一项 DED 研究[ 40 ]报告称，MGD 评分较基线有所改善，而另一项针对 CLD 患者的研究[ 44 ]报告称，局部使用 ω-3 并不比安慰剂（口服橄榄油）有优势。

3.2.5. 泪液的产生和量
为评估泪液分泌，三项研究进行了 Schirmer 试验的变体。变体 Schirmer II 用局部麻醉剂预先处理眼部以消除反射性流泪，仅评估控制基础泪液水平的副泪腺的流泪情况 [ 51 ]。两项研究 [ 41,44 ] 进行了 Schirmer II，而一项研究 [ 40 ] 进行了 Schirmer I。没有一项研究发现 ω-3 在改善 Schirmer 值和因此改善泪液分泌（基础和刺激性）方面优于对照组。

Yilmaz 的研究 [ 41 ] 使用前节 OCT评估了泪液量的非侵入性测量指标——泪液弯月面高度 (TMH) 。使用屏幕上的卡尺精确测量了上（角膜）和下（下眼睑）弯月面交界处之间的距离。然而，ω-3 组和对照组之间的 TMH 再次未发现差异。

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3.2.6. 角膜神经纤维密度
当角膜神经丛受损时，角膜神经纤维密度 (CNFD) 会降低。这可能发生在手术后，或发生在干眼症和眼表损伤的恶性循环中 [ 55 , 56 ]。

仅有一项关于 CXL-DED 的研究 [ 42 ] 通过体内共聚焦显微镜 (IVCM) 测量了 CNFD。正如预期的那样，ω-3 组和对照组的 CNFD 在 CXL 一个月后均有所下降，但在第 3 个月时，ω-3 治疗患者的 CNFD 高于对照组。

3.2.7. 生化参数
泪液中的细胞因子和二十烷酸等炎症介质可作为眼表炎症的标志物 [ 10 ]。但只有 Downie 关于慢性肝病的研究 [ 44 ] 研究了这些标志物。研究人员收集并分析了在第 0 周（基线）、第 4 周、第 12 周和第 14 周收集的基础泪液样本中的细胞因子 [ 57 ]。他们发现，与安慰剂组相比，外用 ω-3 和口服 ω-3（鱼油或亚麻籽油）组泪液中的 IL-17A（一种炎症细胞因子介质）在第 12 周时较基线有所下降，其中外用 ω-3 组 IL-17A 下降幅度最大。

3.2.8. 不良事件
在所有五项研究中，与局部 ω-3 相关的不良事件发生率都很低。大多数不良事件来自 Downie 2020 [ 43 ] 的一项最大规模的研究，该研究纳入了 240 名 DED 患者，症状包括结膜充血 (n = 2)、眼部刺激/瘙痒 (n = 3)、眼睑边缘结痂 (n = 1) 和霰粒肿 (n = 1)，以及异物感 (n = 1)。一名患者出现“感冒”症状 [ 44 ]。然而，我们不能确定这些是否与潜在的 OSD 或治疗本身有关。Jacobi、Yilmaz 或 Cagini 的研究中均未报告任何不良事件。

3.2.9. 偏见风险
总体而言，所有研究都被评估为质量良好或一般，表明偏见风险普遍较低，如下表所示。表4一项研究[ 42 ]没有明确说明治疗分配、患者和医生是否对干预措施知情，因此增加了偏倚风险。

3.3. 动物研究
3.3.1. 动物研究概述
我们在综述中纳入了五项动物研究：两种兔 DED 模型 [ 46 , 47 ]、两种鼠 DED 模型 [ 48 , 49 ] 和一种犬（健康）模型 [ 45 ]。各研究中 DED 诱导方法各不相同，取决​​于所使用的动物。两项对兔子的研究都涉及干燥眼药水（阿托品或苯扎氯铵 (BZA)。两项对小鼠的研究都使用了每日皮下注射东莨菪碱，并在高气流和相对湿度 <30% 的受控干燥环境条件下持续一周。这些方法会诱发水缺乏性 DED。为了更​​好地表征 ω-3 代谢和毒性，我们在可能的情况下纳入了对健康动物的研究。治疗组和对照组在各研究中也存在很大差异：1% DHA-EPA 对比载体；1.2%/0.85%/0.45% DHA 对比生理盐水对照；ALA/LA/ALA + LA 对比载体；ω-3（未指定）对比透明质酸、亚麻籽油（57% ω-3、16% ω-6、37% 其他）。如果进行 DED 诱导方法，则各研究也有所不同。在所有诱发的 DED 模型中，每天都进行治疗，直到达到特定测量的时间点，之后处死动物进行生化组织分析。在健康狗模型中，治疗持续 1 个月，并在治疗前后进行测量。

表3
人类研究。

作者，年份    健康）状况    脂肪酸；疗法    车辆    控制    其他德克萨斯州    评估结果及其结果    不利影响
雅可比 2022 [ 40 ]    DED（旧）    0.2% DHA 每日四次；8 周    F 6 H 8 (表面活性剂)    NA（单臂）    盖子卫生 ^    tCFS (NEI)：CFB − 3.4 ± 2.1 ( p < 0.0001)
TBUT：CFB + 4.18 ± 2.77 ( p < 0.0001)
MGD 评分：CFB − 4.1 ± 3.3 ( p < 0.0001)
OSDI：临床显著减少 17.5 ± 20 分 ( p < 0.0001)
裂隙灯：结膜充血改善 (n = 14)；眼睑发红改善 (n = 2)；PEE 改善 (n = 6)；MGD 改善 (n = 2)
NSD：Schirmer 评分    未报告
耶尔马兹 2021 [ 41 ]    CXL（年轻）    1.2 毫克 EPA 酯 + 0.02 毫克 DHA 酯，每日四次；4 周    VE、GLY、PAA、AAC、NaOH、Na3PO4 （ Remogen Omega）    哈    莫西沙星 1 周，每日 4 次 + FML 4 周，每日 4 次    tCFS（牛津）：omega-3：0.68±0.69； HA: 1.2 ± 0.72 p = 0.012
TBUT（术后）：omega-3：12.56 ± 2.8；透明质酸：9.72 ± 3.0 p < 0.001
泪液半月板（术后）：omega-3：0.38 ± 0.08 透明质酸：0.34 ± 0.06 p = 0.047
NSD：Schirmer’s    未报告
卡吉尼 2020 [ 42 ]    CXL（年轻）    DHA-EPA 1 滴，每日 3 次，3 个月    VE、卡波姆 980、GLY、Pemulen、NaOH、Na3PO4 （ Resolvis Omega）    哈    氧氟沙星 1 周 4 次 / 天 + Netidex 2 周 4 次 / 天 + HA 1 个月 4 次    OSDI：优于 HA 对照组
NF 密度：Omega-3 组的 NF 密度为 6 ± 0.82，对照组（透明质酸钠）的 NF 密度为 1 ± 0.51，3个月随访时p = 0.0001    未报告
唐尼 2020 [ 43 ]    DED（旧）    亚麻籽油 (ALA)，
每日两次，3 个月    CMC 0.5%、GLY 1%、P80、ECO、渗透保护剂（左卡尼汀、赤藓糖醇、海藻糖）    资产回报率    无记录 ^    tCFS：CFB − 1.5 ± 2.4（p < 0.007 相对对照组，p < 0.003 相对基线对照组）。
合并染色：−0.85 ± 3.6（p < 0.039 相对对照组，p < 0.05 相对基线对照组）
NSD：TBUT、OSDI    结膜充血（n = 2）；
眼睛刺激/瘙痒（n = 3）；
眼睑边缘结痂（n = 1）；
霰粒肿（n = 1）；
异物感（n = 1）
唐尼 2018 [ 44 ]    CLD-DED（年轻）    0.025% EPA + 0.0025% DHA 每日四次，3 个月    VE、GLY、PAA、AAC、NaOH、Na3PO4 （ Remogen Omega）    橄榄油    在    IL-17A（泪液）：相对于基线（p < 0.05）和安慰剂（p < 0.05）为 -76.2 ± 10.8%
NSD：角膜染色、联合染色、TBUT、Schirmer's、MGD 评分、CLDEQ-8 评分、裂隙灯检查   
在单独的窗口中打开
数据报告为平均值（范围）或平均值±SD 所有 5 项研究在设计上都是平行的。^ = 研究中未另行指定其他伴随治疗，但可从特定于研究的纳入和排除标准推断出伴随治疗或缺乏伴随治疗。 使用的首字母缩略词：PO = 前瞻性观察；RCT = 随机对照试验；CLDEQ-8 = 隐形眼镜干眼症问卷-8，CLD = 隐形眼镜不适，CXL = 胶原交联；CFB = 与基线的变化，NSD = ω-3 与对照组之间没有显着差异；T = 治疗组；C = 对照组；ω-3 = 局部 omega-3；EPA = 二十碳五烯酸；DHA = 二十二碳六烯酸；ALA = α-亚麻酸；NSD = ω-3 与对照组之间没有显着差异； F 6 H 8 = 全氟己基辛烷，CMC = 羧甲基纤维素，VE = 维生素 E，PAA = 聚丙烯酸，AAC = 烷基丙烯酸酯交联聚合物；GLY = 甘油，P80 = 聚山梨醇酯 80；ECO = 乳化蓖麻油，HA = 透明质酸；FML = 氟米龙；NaOH = 氢氧化钠；Na 3 PO 4 = 磷酸钠；qid = 每天 4 次；tid = 每天 3 次；bid = 每天 2 次；pd = 每天一次；TBUT = 泪膜破裂时间；CNFD = 角膜神经纤维密度；MGD = 睑板腺疾病；tCFS = 全角膜荧光素染色。评分系统：tCFS (NEI)：Jacobi (2022)：对角膜的 5 个区域中的每一个评分为 0-3（值越高表示染色越差）。 Downie（2020）：角膜 5 个区域各评分 1-5 分，结膜 6 个区域各评分 1-6 分。tCFS（牛津）：牛津评分：0 = 无，1 = 最小；2 = 轻度；3 = 中度；4 = 明显；5 = 重度。结膜染色：结膜 6 个区域各评分 0-5 分。MGD 评分：使用 Korb 睑板腺评估仪对下眼睑中央 5 个腺体进行评分。每个腺体评分从 0 到 3，总分为 15 分（0 = 正常；1 = 厚；2 = 糊状；3 = 无（闭塞））。

表4
人类研究的偏倚风险（ROB2）评估。

作者，年份    问题 1    第二季度    第三季度    Q4    问5    问6    问7    问8    问9    问10    问11    问 12    问 13    问 14    质量
评级
雅可比 2022 * [ 40 ]    是    是    是    是    是    是    是    否    是    是    否    不适用            好的
耶尔马兹 2021 [ 41 ]    是    是    天然橡胶    是    是    是    是    是    是    是    是    是    是    是    好的
卡吉尼 2020 [ 42 ]    是    是    天然橡胶    天然橡胶    天然橡胶    是    是    是    是    是    是    是    是    是    公平的
唐尼 2020 [ 43 ]    是    是    是    是    是    是    是    是    是    是    是    是    是    是    好的
唐尼 2018 [ 44 ]    是    是    天然橡胶    否    是    是    是    是    是    是    是    是    是    是    好的
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Y = 是，N = 否，NA = 不适用于研究，NR = 研究中未报告。NIH 对照干预研究质量评估工具用于评估所有随机对照试验。 * 由于这是一项前瞻性观察性队列研究，因此使用了 NIH 观察性队列研究质量评估工具。对于这两种工具，根据问题的答案对每项研究给出良好、一般或较差的质量评级。

3.3.2. 对撕裂函数参数的影响
各项动物研究对泪液功能参数结果测量的报道稀少且不均匀（表 5; 但测量和分级方法与人类研究中所用的方法相似。在健康狗中，与对侧眼（对照组）或基线相比，Schirmer 值并未显著改善 [ 45 ]。在兔子中，与对照组相比，治疗 14 天后，Schirmer 值从 10 毫米增加到 28 毫米，TBUT 也得到改善 [ 46 ]。两项小鼠研究报告了角膜染色 [ 48 , 49 ]。在 Rashid 的研究中，局部使用 ALA 在治疗第 10 天时与对照组相比，角膜染色显著减少；然而，亚油酸 (ω-6 PUFA) 和 ALA 的组合与对照组相比并未显示出改善。另一项研究 [ 49 ] 报告称，所用的 ω-3 浓度（0.2% 或 0.02%）与 HA 对照组相比均无显著优势；然而，ω-3 联合 HA​​ 局部治疗优于单独使用 HA。

表 5
动物研究和结果。

作者，
年份    动物, 模型    DE 诱导方法    脂肪酸与饮食疗法    控制    车辆    评估结果及其结果
达马尼
2014 [ 45 ]    狗狗，
健康    不适用    1% DHA + 1%
EPA 每日三次，1 个月    车辆    未指定    NSD：Schirmer 氏症、细胞因子（IFN-γ、TNFa、IL-1a、IL-1b、IL-2、IL-6、IL-8 和 IL-10（通过泪液和结膜活检分析）
利迪奇
2018 [ 46 ]    兔子，
诱发 DED    巴扎    1.2, 0.85, 0.45
wt% DHA @ ^    国家标准    T80， Cremophor EL    TBUT：14 天时：ω-3 > 10 秒；对照 = 5–7 秒（未进行统计分析）
Schirmer 值：14 天时：ω-3 = 28 毫米；对照 = NA（未进行统计分析）
内维斯
2013 [ 47 ]    兔子，
诱发 DED    泪腺
切除 + 外用阿托品    亚麻籽油
（57% ω-3、16%
ω-6）出价@    安慰剂    天然橡胶    NSD：结膜杯状细胞密度
拉希德
2008 [ 48 ]    小鼠，
诱发 DED    s/c 东莨菪碱 + 风 + 低
湿度    0.2% ALA、0.1%
ALA + 0.1% LA、
0.2% LA
1 x/天 @    车辆    T80、Glucam e-20、VE、包装溶液    染色：第 5 天、第 10 天减少（与对照组相比）细胞：与对照组相比，仅使用 ALA 的组
角膜中心的 CD11b+ 细胞显著减少（p
= 0.03）细胞因子：与对照组相比，仅使用 ALA 的组在第 10 天角膜和结膜的 IL-1A 和 TNF-a 表达减少
李 2014 [ 49 ]    小鼠，
诱发 DED    s/c 东莨菪碱 + 风 + 低
湿度    ω-3 qid @    哈    天然橡胶    染色：0.2% ω-3 + HA = 4.35 ± 1.40；与 0.2% ω-3 和 0.02% ω-3 + HA 相比显著较高。
细胞因子：0.2% ω-3 + HA：结膜 IL-1b、IL-17 显著低于仅 HA、仅 0.02% ω-3、仅 0.2% ω-3 和 0.02% ω-3 + HA。
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@ 直到研究的时间点。^ 未报告每日剂量。ω-3 = 局部 omega-3；EPA = 二十碳五烯酸；DHA = 二十二碳六烯酸；ALA = α-亚麻酸；NSD = ω-3 与对照之间无显著差异；BZA = 苯扎氯铵，NS = 0.9 wt% 氯化钠溶液；填充溶液 = 水、硼酸、NaCl、EDTA；T80 = 吐温-80；qid = 每天 4 次；tid = 每天 3 次；bid = 每天 2 次；pd = 每天一次。

3.3.3. 对细胞因子产生和免疫细胞的影响
有三项研究报道了局部使用 ω-3 对结膜细胞因子产生的影响 [ 45 , 48 , 49 ]。所有动物研究 [ 45 , 46 , 47 , 48 , 49 ] 均采集结膜活检样本，其中一项研究 [ 49 ] 使用多重免疫珠测定法来量化细胞因子蛋白，另外两项研究 [ 45 , 48 ] 使用实时聚合酶链式反应来评估每种细胞因子基因的 mRNA 水平。

在这三项研究 [ 45，48，49 ] 中，两项小鼠研究 [ 48，49 ] 报告了局部使用 ω-3 对减少炎性细胞因子产生的有益作用。有趣的是，在这两项研究中，对细胞因子的影响往往遵循与角膜染色相同的趋势。在 Rashid 的小鼠研究中，与载体对照组相比，局部使用 ALA 治疗在第 10 天降低了角膜和结膜的 IL-1A 和 TNF-a 表达，但 LA 和 ALA 的组合与对照组相比并未显示出改善。同样，在 Li 的研究中，与 HA 对照组相比，任一浓度的 ω-3 都无法降低 IL-1b 和 IL-17，但与 HA 对照组相比，ω-3 与 HA 联合局部治疗可显著降低 IL-1B 和 IL-17。上一项针对健康狗的研究 [ 45 ] 评估了结膜活检和泪液中这些细胞因子的 mRNA 水平。研究发现炎症细胞因子（表 5) 在 ω-3 治疗组和对照组之间。由于健康的狗一开始就不会缺乏 ω-3（与诱发 DED 动物相比），因此在这方面对局部 ω-3 缺乏反应并不奇怪。

两项研究评估了对免疫细胞的影响 [ 47 , 48 ]。在小鼠 DED 模型 [ 48 ] 中，通过与 CD11 抗体孵育并从新鲜切除的角膜中量化 CD11b + 单核细胞的细胞计数，这些细胞负责抗原呈递和诱导先天免疫反应，并在共聚焦显微镜下计数每个区域（任意定义）中阳性染色的细胞数量。他们发现与载体对照 ALA-LA 组和仅 LA 组相比，仅 ALA 组的中央角膜 CD11b + 单核细胞显着减少（p = 0.03），但在周边角膜中没有发现类似的趋势（p = 0.07）。然而，兔 DED 模型 [ 47 ] 显示亚麻籽油（57％ ω-3；16％ ω-6；37％ 其他脂肪酸）组和安慰剂组之间的结膜活检中的杯状细胞密度没有差异。虽然亚麻籽油具有有益的 ω-3：ω-6 比例，且理论上具有抗炎作用，但所用配方中这些 PUFA 的实际百分比浓度尚未报告，而且很可能比其他研究中使用的浓度低得多。

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讨论
利用本专题系统评价中的有限证据，我们尝试评估局部 ω-3 在治疗眼表炎症疾病方面的疗效。

就泪膜功能参数而言，在所有研究（人类和动物）和所有 DED 亚型（特发性、CXL-DED 或 CLD-DED）中，大多数报告了外用 ω-3 的人类研究 [ 40 , 41 , 43 ] 和动物研究 [ 48 , 49 ] 中均证实了这一点，并改善了角膜染色。干燥症状 [ 40 , 42 ] 和泪液稳定性 (TBUT) [ 40 , 41 , 46 ] 也得到了改善。在评估外用 ω-3 的人类研究 [ 40 , 41 , 44 ] 和动物研究 [ 45 , 46 ] 中，外用 ω-3 对 Schirmer 试验无统计学意义的益处。

然而，慢性干眼症（ DED /CLD）和医源性干眼症（ CXL）之间的预后存在差异。在慢性干眼症研究[ 40，43，44 ]中，三分之一报告TBUT改善，三分之一报告症状评分改善，一半报告MGD评分改善。大多数模棱两可的结果来自CLD研究[ 44 ]，可能是因为基线体征和症状较轻以及使用的ω-3浓度相对较低。在CXL研究中[ 41，42 ]，体征（tCFS、TBUT、TMH、OSDI和CNFD）和症状（OSDI）均有所改善。然而，每种结果仅由一项研究评估，这是不够的。

至于生化参数，两项评估 ω-3 治疗患者的 IL-17 水平与对照组相比有所降低。没有足够的证据（仅有一项研究报告 [ 48 ]）对 CNFD、CD11b+ 细胞计数和 IL-1b 表达做出明确结论，但与对照组相比，ω-3 治疗患者的这些指标有所改善。

ω-6 与 ω-3 的比例可能很重要。在 Rashid 的小鼠模型中，0.1% LA 和 0.1% ALA 的混合物在角膜染色和炎症细胞因子方面的效果比单独使用 0.2% ALA 更差，这可能是因为治疗后泪膜中 ω-6:ω-3 的比例增加，因此抗炎作用较小。然而，这些研究并没有测量或解释所有受试者（人类/动物）的基线 ω-3 水平或 ω-3:ω-6 比例。并非所有 DED 患者都缺乏膳食 ω-3，因此并非所有患者都会对补充剂（无论是局部还是口服）产生反应。没有研究直接比较口服和局部 ω-3 的效果。

尽管 ω-3 代谢物的抗炎和促消退作用已得到充分证实，但它们对眼表的作用分子机制尚不十分清楚。ω-3 改善 MGD 和结膜炎的机制已被研究。与对照组相比，用 DHA 孵育人类睑板腺上皮细胞可导致 COX-2 和促炎细胞因子（如 IFN-γ、IL-6、TNF-α）持续下降[ 58 ]。与对照组相比，在人工诱发炎症之前用 DHA 预处理人类结膜细胞可降低促炎蛋白嗜酸细胞活化趋化因子-1 和 RANTES 的表达和分泌。嗜酸细胞活化趋化因子-1 是一种趋化因子，与过敏性炎症中嗜酸性粒细胞的募集有关[ 59 ]；RANTES 参与 CD8 T 细胞的归巢和迁移[ 60 ]。

局部使用 ω-3（特别是 DHA）也可能促进角膜神经丛的再生，而角膜神经丛在 DED 中受损，我们综述中 Cagini 的研究证明了这一点，并且其他研究也证实了这一点[ 61,62 ]。一种解释是，人类角膜上皮细胞表达 15-LOX，它将局部 DHA 转化为神经保护素 D1（NPD1）[ 63 ] ，后者被认为是一种促分解介质[ 64,65 ]。角膜上皮损伤后，PEDF 增加并上调 15-LOX 表达[ 66 ]。此外，PEDF 与 DHA 协同作用，促进角膜伤口愈合，如单独综述[ 67 ]。综上所述，这些研究表明，眼表炎症和泪膜功能障碍的恶性循环中的角膜神经损伤至少在一定程度上可以通过局部使用 ω-3 来逆转。然而，尽管 15-LOX 主要促进消退 [ 68 ]，其他代谢物可能具有促炎作用，如另一篇综述所探讨的那样 [ 6​​9 ]。

ω-3 代谢物的局部应用效果也得到了研究。Resolvin E1 在诱发 DED 的小鼠模型中表现出强大的抗炎活性 [ 37 , 38 ]，在杯状细胞保存、维持泪液分泌以及减少 CD11b+ 单核细胞和 CD3+ T 细胞（抗原呈递细胞）向角膜的浸润方面表现出优异的效果。

尽管早在 2008 年，在诱发 DED 的小鼠模型中就提出了将 ω-3 直接作为局部制剂应用于眼表的想法 [ 48 ]，但这一想法的接受度充其量只是不高，正如我们在综述中发现的那样，直到 10 年后，Downie 才在治疗隐形眼镜不适症中进行了首次人类局部 ω-3 研究。这可能是因为存在向该位置充分输送药物的障碍 [ 70 ]。滴入泪膜的眼药水会由于眨眼和反射性流泪而发生快速的角膜前清除，导致过量的眼药水立即溢出和排出 [ 34 ]。此外，ω-3 PUFA 是亲脂性的，与水性眼药水配方混合不佳。人们正在理论化和研究许多方法以增加 ω-3 在眼表的滞留时间，例如增粘剂、胶体纳米载体、脂质体、胶束和表面活性剂 [ 71 ]。例如，Novaliq 的 EyeSol ®技术利用全氟己基辛烷等两亲性分子，溶解亲脂性化合物并与泪膜脂质层发生持久相互作用，从而延长药物在眼内的残留时间 [ 40 ]。制药科学的此类进步有助于（至少在一定程度上）解决上述在眼表递送和保留 ω-3 的挑战。

尽管存在这些挑战，但优化和探索外用 ω-3 配方仍是值得的，因为将外用 ω-3 纳入眼表疾病的治疗手段中具有许多优势。作为补充剂而非药理化合物，ω-3 适合在社区中使用，无需专家转诊。其次，正如我们的综述所阐明的，鉴于其副作用小，外用 ω-3 可用于治疗轻度眼表炎症（例如 DED），甚至可以预防长期筛查用户。基于我们综述中的良好结果，对外用 ω-3 进行进一步的大规模试验可能会推动含 w3 的眼药水成为 DED 等眼表疾病的治疗范例。第三，由于 ω-3 可以加入患者无论如何都会服用的现有人工泪液配方中，因此与服用单独的口服 ω-3 胶囊相比，依从性问题将更少。

然而，我们的研究结果必须在已知的局限性背景下解读。最重要的局限性是缺乏基线泪液 ω-3 测量。由于并非所有 DED 病例的泪液中都缺乏 ω-3，因此对这些患者来说，进一步补充泪液 ω-3 可能毫无意义。这符合 Wilder 原则：治疗前的水平决定了对该治疗的反应[ 72 ]。其次，在这些动物中诱发的 DED 可能并不代表人类生理学。例如，使用泪腺切除或局部阿托品/BZA 的兔子模型诱发了水样缺乏性 DED，而不是蒸发性 DED[ 73 ]。然而，大多数 DED 患者出现症状时，他们同时患有蒸发性和水样缺乏性 DED[ 15 ]。第三，并非所有研究都对分配的干预措施的结果评估者进行掩蔽。在研究 DED 治疗方法的研究中，对研究者进行掩蔽至关重要，因为某些结果（例如 TBUT 或 tCFS）的测量可能是主观的；对参与者干预措施的先前了解可能会影响研究者对研究结果的解读和报告方式。在我们审查的研究中，只有五项人类研究中的三项 [ 41 , 43 , 44 ] 和五项动物研究中的两项 [ 48 , 49 ] 向评估者隐瞒了参与者所接受的干预措施。

另一个重要的限制是所有研究之间的异质性，这限制了结果的合并程度。首先，不同研究中干眼症的病因各不相同（CLD、CXL、特发性DED），因此反应的差异很可能是由于潜在病理生理学的差异造成的。例如，医源性DED本质上较少有慢性病和结膜纤维化的因素[ 74 ]。无论效果如何，缓解炎症的努力都无法逆转纤维化。其次，不同研究所使用的ω-3的组成、比例（如果使用组合）和浓度各不相同，这可能会影响整体的抗炎作用，因为DHA、EPA和ALA代谢物的相对浓度不同。第三，并非所有研究都报告了所有结果，因此某一特定结果的结果可能偏向于报告它们的特定研究。此外，由于使用了不同的评分系统（牛津评分系统与 NEI 的各种修改版），很难客观地汇总结果，因此比较支持某一假设的研究数量可能会受到抽样偏差的影响。第四，一些研究排除了干眼症患者中相当常见的疾病，例如过敏性结膜炎、经常使用抗青光眼眼药水和结膜松弛症，因此可能会降低其结果的适用性。最后，该领域的证据不足，无法得出任何确切的结论。

为了解决上述局限性，未来的试验应考虑在所有研究中评估治疗前后的泪液类二十烷酸水平（前列腺素、白三烯、神经保护素、消退素等）。应使用不同剂量的 ω-3 来评估剂量依赖性效应，从而优化剂量。还应将不同类型的 ω-3（EPA、DHA、ALA）相互比较或组合比较。

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结论
总之，局部 ω-3 是 DED 和其他眼表炎症疾病的一种有希望的治疗选择。在人类中，有希望的证据表明与对照组相比，眼表染色和 TBUT 有所改善；OSDI 和 MGD 的证据不明确，对 Schirmer 的 I 或 II 测试没有影响，并且有希望的数据可以恢复 CNFD。来自动物模型的数据与这些发现基本一致，并显示炎症细胞因子 IL-17 和 CD11b+ 单核细胞浸润减少。需要进一步进行人体试验，以更准确地描述效果以及优化 ω-3 的剂量和组合。旨在阐明 ω-3 机制和设计药物输送方法的基础科学研究将有所帮助。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9654205/