根据本次重点系统综述中有限的证据，我们试图评估局部 ω-3 在治疗眼表炎症性疾病中的功效。
就泪膜功能参数而言，在所有研究（人类和动物）和所有 DED 亚型（特发性、 CXL -DED 或 CLD-DED）中，局部 ω-3 改善了大多数人类的角膜染色[ 40,41,43 ] ] 和动物研究 [ 48 , 49 ] 报道了这一点。干燥症状 [ 40 , 42 ] 和泪液稳定性 (TBUT) [ 40 , 41 , 46 ] 也得到改善。在人类研究 [ 40 , 41 , 44 ] 和动物研究 [ 45 , 46 ]中，局部使用 ω-3 在 Schirmer 试验中没有显示出统计学上显着的益处。
然而，慢性（DED/CLD）和医源性（CXL）干眼的结果存在差异。在慢性干眼研究中 [ 40,43,44 ] ，三分之一报告 TBUT 改善，三分之一报告症状评分改善，一半报告 MGD 评分改善。大多数模棱两可的结果来自 CLD 研究 [ 44 ]，可能是由于基线体征和症状较温和以及使用的 ω-3 浓度相对较低。在 CXL 研究中 [ 41 , 42 ]，体征（tCFS、TBUT、TMH、OSDI 和 CNFD）和症状（OSDI）有所改善。然而，每项结果仅由一项研究进行评估，这是不够的。
关于生化参数，在两项对其进行评估的研究中，与对照组相比，ω-3 治疗患者的 IL-17 有所减少。没有足够的证据（仅一项研究报告[ 48 ]）来对 CNFD、CD11b+ 细胞计数和 IL-1b 阐述做出明确的结论，但与对照组相比，w3 治疗的患者的这些结果有所改善。
ω-6 与 ω-3 的比率可能很重要。在 Rashid 的小鼠模型中，与单独使用 0.2% ALA 相比，0.1% LA 和 0.1% ALA 的混合物在角膜染色和炎症细胞因子方面的结果较差，这可能是由于泪膜柱中 ω-6:ω-3 比率增加所致。 -治疗，因此抗炎作用较小。然而，这些研究没有测量或解释所有受试者（人类/动物）的基线 ω-3 水平或 ω-3:ω-6 比率。并非所有 DED 患者都缺乏膳食 ω-3，因此并非所有人都会对补充剂（无论是局部还是口服）有反应。没有研究直接比较口服与局部 ω-3 的效果。
虽然 ω-3 代谢物的抗炎和促消退作用已得到充分证实，但其对眼表作用的分子机制尚不清楚。 ω-3 改善 MGD 和结膜炎的机制已被研究。与对照相比，用 DHA 孵育人睑板腺上皮细胞导致 COX-2 和促炎细胞因子（如 IFN-γ、IL-6、TNF-a）持续减少[ 58 ]。与载体对照相比，在人为诱导炎症之前用 DHA 预处理人结膜细胞可减少促炎蛋白 eotaxin-1 和 RANTES 的表达和分泌。 Eotaxin-1 是一种趋化因子，与过敏性炎症中嗜酸性粒细胞的募集有关[ 59 ]； RANTES 参与 CD8 T 细胞的归巢和迁移[ 60 ]。
局部 ω-3（特别是 DHA）还可能促进角膜神经丛的再生，角膜神经丛在 DED 中受损，正如我们综述中 Cagini 的研究所证明的那样，并且在其他地方也得到了证实 [ 61 , 62 ]。一种解释是，人角膜上皮细胞表达 15-LOX，它将局部 DHA 转化为神经保护素 D1 (NPD1) [ 63 ]，后者被认为是一种促消退介质 [ 64 , 65 ]。角膜上皮损伤后，PEDF 增加并上调 15-LOX 表达 [ 66 ]。此外，PEDF 与 DHA 协同作用，促进角膜伤口愈合，如单独综述[ 67 ]。综上所述，这些研究表明，眼表炎症和泪膜功能障碍恶性循环中的角膜神经损伤至少在一定程度上可以通过局部使用 ω-3 来逆转。然而，尽管 15-LOX 在很大程度上具有促进消退作用 [ 68 ]，但其他代谢物可能具有促炎作用，正如另一篇综述中所探讨的那样 [ 69 ]。
还研究了局部应用 ω-3 代谢物的效果。 Resolvin E1 在诱导 DED 的小鼠模型中表现出强大的抗炎活性 [ 37 , 38 ]，对杯状细胞保存、维持泪液分泌以及减少 CD11b+ 单核细胞和 CD3+ T 细胞（抗原呈递细胞）浸润到干细胞中显示出优异的效果。角膜。
尽管早在 2008 年就在诱发 DED 的小鼠模型中提出了将 ω-3 作为局部制剂直接给予眼表的想法 [ 48 ]，但这一想法的接受度充其量是冷淡的，因为第一个研究是局部用药正如我们在评论中发现的那样，10 年后唐尼才在人类中进行了 ω-3 治疗隐形眼镜不适。这可能是由于现有的障碍导致该地点无法充分输送药物[ 70 ]。由于眨眼和反射性流泪，滴入泪膜的眼药水会经历快速的角膜前清除，导致多余的眼药水立即溢出和排出[ 34 ]。此外，亲脂性的 ω-3 PUFA 在水性滴眼剂配方中不能很好地混合。许多方法正在被理论化和研究以增加 ω-3 在眼表面的保留时间，例如粘度增强剂、胶体纳米载体、脂质体、胶束和表面活性剂 [ 71 ]。例如，Novaliq 的 EyeSol ®技术使用全氟己基辛烷等两亲性分子，可溶解亲脂性化合物并与泪膜脂质层产生持久的相互作用，从而增加药物在眼中的残留时间[ 40 ]。制药科学的这些进步至少部分有助于解决上述在眼表递送和保留 ω-3 的挑战。
尽管存在这些挑战，优化和探索局部 ω-3 的配方还是值得的，因为将局部 ω-3 纳入眼表疾病的治疗设备中具有许多优点。作为补充剂而不是药理化合物，ω-3 适合在社区使用，无需专家转诊。其次，局部 ω-3 可用于治疗轻度眼表炎症（例如 DED），甚至可用于长期屏幕使用者的预防，因为其有利的副作用特征（如我们的综述所阐明的）。基于我们综述中令人鼓舞的结果，对局部 ω-3 进行进一步的大规模试验可能能够推动含有 w3 的滴眼剂进入眼表疾病（如干眼症）的治疗范例。第三，由于 ω-3 可以合并到患者无论如何都会服用的现有人工泪液制剂中，因此与单独口服 ω-3 胶囊相比，依从性问题不大。
然而，我们的研究结果必须在已知局限性的背景下进行解释。最重要的限制是缺乏基线泪液 ω-3 的测量。由于并非所有 DED 病例的泪液中都缺乏 ω-3，因此在这些患者的泪液中进一步补充 ω-3 可能是无用的。这符合怀尔德的原则：治疗前的水平决定了对该治疗的反应[ 72 ]。其次，在这些动物中诱导的 DED 可能并不代表人类的生理学。例如，使用泪腺切除术或局部阿托品/BZA 的兔子模型会诱导水液缺乏，但不会导致蒸发性 DED [ 73 ]。然而，当大多数 DED 患者就诊时，他们同时患有蒸发性 DED 和缺水性 DED [ 15 ]。第三，并非所有研究都掩盖了结果评估者对指定干预措施的影响。在研究 DED 治疗方法的研究中，掩盖研究者至关重要，因为某些结果（例如 TBUT 或 tCFS）的测量可能是主观的；参与者干预的先验知识可能会影响研究者解释和报告结果的方式。在我们审查的研究中，五项人类研究中只有三项 [ 41 , 43 , 44 ] 和五项动物研究中的两项 [ 48 , 49 ] 掩盖了评估者对参与者指定的干预措施。
另一个重要的限制是所有研究之间的异质性，这限制了结果的整合程度。首先，各项研究中干眼的病因各不相同（CLD、CXL、特发性 DED），因此反应的差异很可能是由于潜在病理生理学的差异所致。例如，医源性干眼症本质上具有较少的慢性和结膜纤维化因素[ 74 ]。解决炎症的努力无论效果如何，都无法逆转纤维化。其次，各个研究中使用的 ω-3 的成分、比例（如果使用组合）和浓度各不相同，由于 DHA、EPA 和 ALA 代谢物的相对浓度存在差异，这可能会影响整体抗炎效果。第三，并非所有研究都报告了所有结果，因此特定结果的结果可能会偏向于那些报告它们的特定研究。此外，由于使用了不同的评分系统（牛津与 NEI 的各种修改），因此很难客观地汇总结果，因此比较支持特定假设的研究数量可能会受到抽样偏差的影响。第四，一些研究排除了患有干眼症人群中相当常见的疾病的患者，例如过敏性结膜炎、经常使用抗青光眼滴眼液和结膜松弛症，因此可能降低了其结果的适用性。最后，该领域缺乏证据，无法得出任何明确的结论。
为了解决上述局限性，未来的试验应考虑在治疗前和治疗后的所有研究中评估泪液类二十烷酸水平（前列腺素、白三烯、神经保护素、消退素等）。应使用不同剂量的 ω-3 来评估剂量依赖性效应，从而优化剂量。不同类型的 ω-3（EPA、DHA、ALA）也应相互比较和组合。
5。结论
总之，局部 ω-3 是治疗 DED 和其他眼表炎症性疾病的一种有前途的治疗选择。在人类中，有希望的证据表明，与对照组相比，眼表染色和 TBUT 有所改善； OSDI 和 MGD 的证据不明确，对 Schirmer 的 I 或 II 测试没有影响，并且在恢复 CNFD 方面有希望的数据。来自动物模型的数据基本上与这些发现一致，并揭示了炎症细胞因子 IL-17 和 CD11b+ 单核细胞浸润的减少。需要进一步的人体试验来更准确地表征效果并优化 ω-3 的剂量和组合。旨在阐明 ω-3 机制并设计药物递送方法的基础科学研究将会有所帮助。
作者贡献