输尿管下注射小分子葡聚糖/透明质酸共聚物：真的有效吗？
本文涉及：
伊姆塞尔·于尔， 塞尔哈特·古罗查克， 厄兹居尔·坦， 阿米拉利·法拉瓦什， 西诺尔， 侯赛因·居米斯塔斯， 伊尔凡·阿泰， 努里·丹尼兹
首次发布：2016 年 12 月 26 日
https://doi.org/10.1155/2016/2168753引用：6
学术编辑： Carla R. Arciola
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抽象的
本研究旨在评价输尿管下注射小粒径（80～120 μ m）葡聚糖/透明质酸共聚物（Dx/HA）治疗膀胱输尿管反流患者的临床效果。回顾性分析我院2008年至2012年期间75例（105个肾单位）儿童患者输尿管下注射小粒径Dx/HA治疗膀胱输尿管反流（VUR）的资料。对术前反流分级及侧位、注射指征、术后泌尿道感染及泌尿道症状、排尿性膀胱尿道造影及肾脏闪烁显像结果进行评估。 1 级和 2 级反流患者的手术成功率为 100%，3 级反流患者的手术成功率为 91%，4 级反流患者的手术成功率为 82.6%。接受治疗的患者的总体成功率为 97%。内镜下输尿管下注射 Dx/HA 手术因其操作简便、成本低、并发症发生率低、成功率高而成为治疗 VUR 的一种合理的微创替代技术，可替代开放手术、长期抗生素预防和监测方式。由小尺寸葡聚糖微球组成的注射材料似乎优于正常尺寸的 Dx/HA，同时以低成本提供类似的成功率。
1. 简介
膀胱输尿管反流 (VUR) 是儿童最常见的泌尿系统异常。VUR 是指尿液从膀胱回流至输尿管或肾脏 [ 1 ]。1-3% 的儿童患有该病 [ 2 ]。由于输尿管的黏膜下部分较短，VUR 在幼儿中更常见 [ 3 ]。30-40% 的尿路感染 (UTI) 儿童会同时出现 VUR [ 4 ]。男孩的比例为 29%，女孩的比例为 14% [ 3 ]。产前男童更易患上 VUR，但随着年龄的增长，女孩患上 VUR 的比例更高 [ 2 ]。最近，VUR、UTI 和肾实质损伤之间的关系已被明确。反流性肾病是儿童高血压最常见的原因之一，可导致生长迟缓和肾功能不全 [ 5 ]。治疗反流的目的是为了预防发热性感染、避免肾脏损伤，从而降低疾病和治疗的患病率。
此前，对于即使接受低剂量抗生素治疗仍复发尿路感染的儿童，治疗方法是开放手术，但最近，由于成功率高、并发症风险低，内镜下输尿管注射 (STING) 手术成为首选 [ 6 , 7 ]。1981 年，Matouschek [ 8 ] 首次描述了输尿管下注射技术，O'Donnell 和 Puri [ 9 ] 于 1984 年报告了第一例临床系列病例。从那时起，STING 技术得到了开发，并且使用了许多注射材料（例如特氟龙、牛胶原蛋白和大塑化剂）用于此目的。然而，对功效和安全性的担忧限制了它们的使用 [ 2 , 10 , 11 ]。自从葡聚糖/透明质酸共聚物 (Dx/HA) 获得批准以来，内镜下治疗 VUR 已成为一种成熟的替代治疗方法 [ 4 ]。
葡聚糖和透明质酸均具有生物相容性，不会引发严重的组织反应。透明质酸天然存在于组织中 [ 1 ]。根据所含微球的大小，Dx/HA 具有不同的商业名称。Deflux 含有 80–250 μ m 葡聚糖微球，而 Urodex® Dexell 等产品中的葡聚糖微球大小为 80–120 μ m [ 12 ]。
本研究旨在评估输尿管下小剂量Dx/HA注射治疗儿童VUR的疗效。
2. 患者和方法
回顾性分析了 2008 年至 2012 年期间我院收治的 75 例输尿管下小剂量 Dx/HA 注射治疗 VUR 的患儿资料。75 例患儿共注射了 105 个肾单位。回顾性分析了术前反流分级及注射侧、注射指征、术后泌尿道感染及泌尿道症状、排尿性膀胱尿道造影 (VCU) 和肾脏闪烁显像（如有）结果。注射指征为尽管已使用抗生素预防但仍有发热性感染或肾脏闪烁显像诊断为肾皮质瘢痕。
使用小尺寸 (80-120 μ m) Dx/HA (Urodex) 作为治疗剂。所有手术均在全身麻醉和截石位下进行。使用 9.5 F 小儿膀胱镜检查膀胱和输尿管口。手术操作与 O'Donnell 和 Puri [ 9 ] 描述的注射技术相同。使用 3.7 F 针头将 Urodex 注射到输尿管口内或口下。注射一直进行到出现火山型隆起并且远端输尿管升高并有口为止。在大多数患者中，一个注射点就足够了，但是如果输尿管隆起不够，则在另一个合适的点进行另一次注射。所有注射均由一位经验丰富的外科医生完成。
所有患者均于手术当天出院。注射后一个月对所有患者进行肾脏超声检查以排除阻塞的可能性。术后第一年，所有患者每月进行尿液分析和培养随访。手术后三个月和一年所有患者均接受肾脏超声检查。注射六个月后所有患者进行肾脏闪烁显像以观察是否有新的肾皮质瘢痕形成。不常规进行排尿性膀胱尿道造影，而是根据临床体征对患者进行随访。评估患者的 VCU 由其他医疗中心在术后进行。如果患者出现新的发热性感染或在注射后闪烁显像中诊断出新的皮质瘢痕形成，则手术被视为不成功。其余手术被视为成功。未进行重复注射。
采用卡方检验和 Mann-Whitney U检验进行统计分析。p值小于 0.05 被认为具有统计学意义。
此项研究已获得加齐大学伦理委员会的批准（编号 2015/07A）。
3.结果
平均年龄为 6.59（1 至 14）岁，随访时间 30.1（12 至 48）个月。患者中 19 例（25.3%）为男性，56 例（74.7%）为女性。21 例（28%）患者接受左侧输尿管注射，24 例（32%）患者接受右侧输尿管注射，30 例（40%）患者接受双侧输尿管注射。治疗前，反流程度为 1 例（1.3%）患者为 1 度，9 例（12%）患者为 2 度，38 例（50.7%）患者为 3 度，27 例（36%）患者为 4 度。治疗指征为肾闪烁显像中皮质瘢痕（28 例（37.3%））和发热性尿路感染（47 例（62.7%）尽管进行了抗生素预防但仍发生）。患者的人口统计学特征列于表1。
表1. 患者的人口统计学特征。
治疗前 VUR 程度
1 年级 (人数: 1) 2 年级（人数：9） 3 年级（人数：38） 四年级（人数：27） 页
年龄（平均） 11 7,1（2–14） 7,1（1–12） 5,5（1–12） 0,155
随访（月） 20 21,8（5–48） 10,8（1–36） 9,8（1–40） 0,012
性别
男性（人数：19） 0 3（4％） 6（8%） 10（13.3％） 0,219
女性（人数：56） 1（1.3％） 6（8%） 32（42.7％） 17（22.7％）
VUR 侧
左边 0 3（4％） 12（16％） 6（8%） 0,077
正确的 1（1.3％） 6（8%） 10（13.3％） 7（9.3％）
双边 0 0 16（21.3％） 14（18.7％）
治疗指征
感染 1（1.3％） 9（12％） 22（29.3％） 15（20％） 0,075
瘢痕 0 0 16（21.3％） 12（16％）
治疗前VCU为1级和2级的患者，手术成功率为100%。治疗前VUR为3级的患者，输尿管下小剂量Dx/HA注射手术成功率为91%，4级的患者成功率为82.6%。接受治疗的患者总体成功率为97%。成功率如图1所示。
详细信息请参阅图片下方的说明
图 1
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根据 VUR 等级划分的成功率（％）。
手术失败患者均为女性，男性与女性患者手术成功率差异无统计学意义（p：0.303）。当1级和2级VUR称为轻度-中度反流，3级和4级VUR称为重度反流时，轻度-中度与重度组之间的成功率差异无统计学意义（p：0.440）。按注射指征比较成功率时，发热感染组和皮质瘢痕组的成功率差异无统计学意义（p：0.284），注射部位对手术成功率亦无影响（p：0.259）。术中及术后均未发生并发症。
4.讨论
VUR 是儿童期最常见的疾病之一，自被描述以来，其治疗方法就一直在讨论中。如果未能在早期诊断和治疗，它会破坏肾实质。目前尚不清楚哪种治疗方法最适合这种疾病。婴儿更容易形成肾脏瘢痕，而且这些患者经常感染 [ 13 ]。在生命的第一年，VUR 有 50% 的可能性可以自愈，但在整个生命过程中，这一比例为 15%。患有 VUR 的儿童平均 5 年内无需治疗即可痊愈 [ 14 ]。患有 4 级或 5 级反流的男婴可以在 1 年内自愈，可能性为 29%，但第一年之后，这一比例下降到 9% [ 15 ]。McLorie 等人 [ 16 ] 报告称，93% 的 4 级反流儿童和 83% 的 3 级反流儿童在未接受治疗的情况下，经过 2 年的随访，疾病仍然存在。 5年后，这些比例分别下降到70%和50%。这些研究结果表明，如果为患有反流的儿童制定抗生素预防计划，则意味着该儿童将长期接受这些药物，这将引起对治疗依从性的担忧，并且儿童将面临突破性感染和长期使用药物的副作用的问题。此外，还将对该儿童进行许多放射影像技术进行随访，这会增加费用，具有侵入性，并会引起因导尿管插入而感染的风险[ 17 ]。以前，抗生素预防的唯一替代方案是开放手术。随着内窥镜技术的发展和不同注射材料的广泛使用，输尿管下注射技术成为开放手术的可行替代方案[ 18，19 ] 。这种技术也更容易被父母接受。在一项研究中，80%的父母更喜欢内窥镜治疗，而不是开放手术和抗生素预防[ 6 ]。
到目前为止，许多药物都用于输尿管下注射。聚四氟乙烯 (Teflon) 是一种有效的药物，但由于组织中频繁出现颗粒迁移和肉芽形成，其使用受到限制 [ 20 , 21 ]。聚二甲基硅氧烷 (硅胶、大塑性) 也因类似原因而不再受欢迎 [ 22 ]。此外，硅胶可能会导致恶性转化 [ 23 ]。牛胶原蛋白 (Zyderm、Zypast) 曾被认为是聚四氟乙烯的替代材料，但它也不再受欢迎，因为胶原蛋白会在长期内从组织中消失并失去其有效性。此外，它具有很高的过敏反应风险 [ 24 ]。
Dx/HA 共聚物 (Deflux) 自 1993 年起用于内窥镜治疗 [ 25 ]。Dx/HA 是一种耐用材料，没有颗粒迁移和组织反应的风险。在一项比较注射材料长期有效性的研究中，Stredele 等人 [ 26 ] 对 135 名儿童的 229 个输尿管单元进行了输尿管下注射治疗。为此，他们使用了胶原蛋白、聚二甲基硅氧烷和 Dx/HA。单次注射的成功率分别为 52%、55% 和 81.5%。此外，接受 Dx/HA 治疗的儿童在随访期间感染率较低。当使用 Urodex 作为注射材料时，可以使用 3.7 F 针头通过该材料中的小尺寸微球进行注射。Urodex 含有正负载的葡聚糖，因此该材料会引起持久的组织反应，立即形成胶原蛋白，并可在组织中停留很长时间。此外，Urodex 在土耳其的价格比 Deflux 便宜得多 [ 12 ]。在土耳其，Deflux 的价格为 300 美元，Urodex 和 Vurdex 的价格为 150 美元。Urodex 和 Vurdex 含有完全相同的成分。
Stenberg 和 Lackgren [ 27 ] 于 1995 年首次报告了 Dx/HA 注射治疗的结果，此后发表了许多表明这种材料成功率的系列文章。文献中关于 Dx/HA 的成功率报告各不相同。造成这种差异的主要原因是患者人数和定义成功应用的标准不同。在这些研究中，成功率从 63% 到 100% 不等，但在最近的研究中，这些成功率通常超过 85% [ 28-30 ]。在 Puri 等人 [ 4 ] 于 2012 年发表的一项大型研究中，对 1551 名儿童（ 790名双侧）进行了输尿管下 Dx/HA 注射，在第 1、2 和 3 次注射后，他们发现反流分别恢复了 87.1%、11.3% 和 1.6%。没有出现并发症，并且在随访中仅 4.6% 的患者出现发热性泌尿道感染。Biočić 等人 [ 1 ] 报告了一项最近的研究，该研究也得出了类似的结果。他们对 282 名患有反流的儿童的 396 个输尿管单位进行了 Dx/HA 注射，第 1、2 和 3 次注射后的成功率分别为 76%、93% 和 94%。Aydogdu 等人 [ 12 ] 比较了 Dexell (Urodex) 和 Deflux 这两种材料。为此，他们对 56 名患者进行了 Dexell 注射，对 60 名患者进行了 Deflux 注射。他们发现这两种药物的有效性没有差异，但与 Deflux 组相比，Dexell（小型 Dx/HA）组的治疗费用较低。Pogorelić 等人[ 31 ] 于 2016 年发表了一项全新研究，比较了 Deflux 和 Vurdex 对 104 名接受 VUR 治疗的儿童的疗效。使用 Deflux 治疗的患者的总体成功率为 93.3%，使用 Vurdex 治疗的患者的总体成功率为 94.8%。这两种膨胀剂的疗效没有差异。
所有这些研究都支持我们研究的结果。在我们的研究中，对 75 名患有 VUR 的儿童的 105 条输尿管进行了小剂量 Dx/HA (Urodex) 注射，总体成功率为 97%。与文献相比，我们的研究取得了相当高的成功率。这些值不能被视为真正的成功标准，因为在我们的研究中，术后 VCU 并非常规进行，而是根据患者的临床发现进行随访。这意味着可能漏掉了临床上无关紧要的不成功病例，在这些病例中，注射后反流仍然存在，但会退化到不会引起任何突破性感染和新的肾皮质瘢痕的情况。最近，研究开始质疑 VCU 对评估治疗成功的好处 [ 32 ]。此外，膀胱造影也并非没有发病率。标准透视 VCU 会使儿童暴露于约 0.93 mGy 的辐射 [ 33 ]。这种技术也有经济负担。 Bisignani 和 Decter[ 32 ]此前报告称，对于输尿管膀胱造口术后无并发症的患者，取消 VCU 仅在美国每年就可以节省高达 280 万美元。Grossklaus 等人[ 33 ]研究了术后 VCU 在评估输尿管再植成功率方面的益处。他们发现，在术后评估中增加 VCU 以及 VCU 提供的信息无法预测患者是否会患发热性尿路感染。所有确诊为持续性反流的患者均无症状。Harper 等人[ 34 ]发表了他们关于内镜矫正膀胱输尿管反流的经验，这些患者未进行常规术后膀胱造影。他们发现发热性尿路感染与术后 VCU 结果无关。Bomalaski 等人[35]研究了术后 VCU 对患者的影响。 [ 35 ] 报告了一项关于术后初始影像学检查与随访期间放射影像学检查进行比较的研究。他们发现，术前超声检查异常或排尿功能障碍的儿童被确定为术后肾积水或复发性反流的高危人群。所有其他患者从术后影像学检查中获益甚微，这表明只有在存在术后尿路感染的情况下才有必要对这一组进行进一步评估。
文献中输尿管下 Dx/HA 注射的并发症发生率非常低，最常见的并发症是输尿管阻塞 [ 36，37 ]。在一项并发症发生率相对较高的研究中，Mazzone 等人 [ 38 ]对44 例患者的 87 条输尿管进行了 Dx/HA 注射，术后仅 5 名 (5.7%) 患者的 5 条 (9.3%) 输尿管出现阻塞。他们根据疼痛、感染和肾功能恶化的临床表现怀疑有阻塞。这 5 名患者中有 4 名的阻塞在使用输尿管支架或肾造瘘导管后自行缓解。虽然这种情况并不常见，但临床医生必须意识到注射后阻塞的风险和症状。在我们的研究中，所有患者在手术后一个月都接受了超声检查以排除阻塞，并未见并发症。
5. 结论
内镜下输尿管注射 Dx/HA 手术已成为治疗输尿管逆行性膀胱输尿管炎的一种合理的微创替代技术，可替代开放手术、长期抗生素预防和监测方式，且操作简便、成本低、并发症发生率低、成功率高。Urodex 的葡聚糖微球比 Deflux 要小，似乎更胜一筹，而且成本低，成功率也差不多。我们认为，针对更多患者和更长随访时间的进一步研究可以更清楚地揭示这种较小微球技术的有效性和并发症发生率。