Question

新加坡药品法规和注册流程

新药或仿制药只有通过注册获得有效的产品许可证后才能进行销售和出口。许可证申请需要提交给新加坡卫生科学局（HSA），并需要由ICH（国际协调会议）设计的通用技术文件（CTD）格式。制造商或进口商应具有 ICH 设计的东南亚国家联盟 (ASEAN)。

Comments

新加坡医药市场概况
新加坡在全球医疗保健系统中排名第六，自 2000 年发起政府生物医学科学 (BMS) 以来，新加坡已成为亚洲领先的制药或生物医学中心之一。新加坡将其 GDP 的 4.7% 用于医疗保健。到 2030 年，新加坡医疗保健行业的复合年增长率预计将达到 6.40%。


世界 OCT 药物总量的 6% 是在新加坡生产的，预计到 2024 年，新加坡将占据药品市场 48% 的收入份额。新加坡制药业的增长得益于多种因素，例如采用现代技术以及开发可靠且具有成本效益的医疗产品服务。该行业通过政府对生物医学及相关科学研发的资金支持而受益匪浅。新加坡的药品出口超过进口并持续增长。


药品注册和新加坡注册


新加坡的药物分类
基于产品：

泛型

非处方药（OTC 药物）

专利药品

基于治疗：

传染性疾病

心血管疾病

中枢神经系统疾病

肿瘤学

呼吸疾病

糖尿病

胃肠道疾病

皮肤科、风湿科等疾病

根据监管分类：

处方药 (POM) - 仅凭处方出售

药房专用药物，附表 1 (P) - 在药剂师监督下在药房出售

药房专用药物，附表 2 (P+) - 在药剂师监督下在药房出售，但须符合附表中规定的某些条件。

一般销售清单（G）- 无任何限制地出售给消费者

新加坡如何监管和批准药品？
新药或仿制药的销售和出口只有在获得有效的产品许可证后才能进行。许可证申请需要提交给新加坡卫生科学局（HSA），并需要由ICH（国际协调会议）设计的通用技术文件（CTD）格式。制造商或进口商应具有 ICH 设计的东南亚国家联盟 (ASEAN)。

申请人应了解产品申请的类型和治疗产品的药物评估途径，并且申请人需要参加 HSA 提交前咨询，这有助于区分化学治疗产品和生物治疗产品。新加坡将申请分为两类：NDA（新药申请）和GDA（仿制药申请）。GDA 适用于化学品，不适用于生物仿制药（通过 NDA 提交）。


哪些机构负责监管药品？
卫生部

东南亚国家联盟（ASEAN）

保健产品法——它规范新加坡治疗药物、化妆品和医疗器械等产品的注册、供应、进口、制造、储存、包装和广告。

健康科学局 (HSA) – 新加坡的主要权威机构和多学科机构，负责监管医疗和生物药品的药品管辖权。

预注册要求：

要在新加坡注册药品，制造商必须满足特定的预注册要求：


1. 药品生产许可证：制造商必须持有卫生科学局 (HSA) 或类似的外国监管机构授予的有效药品生产许可证。


2. 合格人员：必须指定合格人员 (QP)，以保证在整个制造过程中遵守监管义务。


所需文件清单：

在注册过程中，可能需要以下文件：

产品信息，包括成分、制造工艺和规格。

稳定性数据。

临床试验数据（如果适用）。

生物等效性数据（针对仿制药）。

质量检测数据。

包装和标签信息。

药品注册流程
治疗药物注册：

通过注册指南找到要注册的药物的应用类型非常重要。有两种类型的应用程序：

        一、新药申请（NDA）

      二. 基因药物申请（GDA）

HSA 监管仿制药并处理药品注册。进口商应有一名来自新加坡的注册人，负责产品的安全性、有效性和质量，申请人需要在新加坡拥有一家在会计与企业监管局（ACRA）注册的本地公司。


PRISM - ICH CTD 格式的药物申请通过在线/电子/电子服务平台注册，该平台通常称为 PRISM（药品监管和信息系统）。电子化服务给客户带来了方便和权威。

Answer 1

药品经过评估后才能注册。有 3 条评估途径：

一、验证途径

二. 精简路线

三．验证评估路线（CECA方案）

通知流程

Comments

申请获得批准后，如果 HSA 认为该申请符合质量、功效和安全性要求，则该产品将被当局列入治疗产品注册。


CPP（药品证书）是为要出口或评估的注册或未注册产品颁发的。治疗产品的生产需要符合世界卫生组织规定的 GMP 标准的质量要求。


新药申请（NDA）

这些药物由新的化学和生物实体组成。NDA 涵盖 3 类治疗产品；

NDA 1 - 目前在新加坡不存在或未注册的新化学或生物实体的第一强度。

NDA 2 - 不属于NDA-1、NDA-3或GDA产品和第一强度产品的产品，或按新的给药途径或患者人群、新的适应症和剂量推荐注册的产品。

NDA 3 - 已注册产品的后续规格以及产品名称、剂量和患者人群应与NDA-1和NDA-2提交的相同。

生物仿制药产品-

它们是在理化特性、安全性、生物活性和功效方面与现有生物制品非常相似的治疗产品。这些产品通过 NDA-2 或 NDA-3 提交。


仿制药申请（GDA）

本申请适用于由一种或多种化学品组成的治疗产品。只有当药物符合新加坡参考产品的标准时，GDA 申请才能注册。在新加坡注册和销售药品的 GDA 申请有 2 种类型：

GDA 1 - 通用化学产品提交的第一强度。

GDA 2-已作为 GDA-1 提交的仿制药的后续规格，且产品和剂量应与第一规格产品相同。

药品注册时间表-

NDA：所有评估路线的筛选申请需要50天，但不同路线的评估时间在60-270天之间。

60天-验证评估路线

180 天- 简略评估

270 天- 完整评估时间

GDA：从注册人收到申请资料收据之日起，申请的筛选大约需要50天，如果申请人需要提供任何澄清或额外文件，筛选时间可能会增加。以下是评估药物所需的时间。

120天-验证评估路线

90天——验证评估路线（CECA方案），

14天——验证评估路线第一次沟通。

240 天 - 简化的评估路线。

新加坡药品标签要求：

为了确保患者安全和正确使用，新加坡的药品必须遵守严格的标签要求。这些关键要求包括：


1.产品标识：标签应显着显示产品名称、规格、剂型、批号。


2. 使用说明：关于如何正确使用产品的清晰简洁的说明，包括剂量指南和建议的使用期限。


3. 注意事项和警告：应明确传达任何禁忌症、警告、注意事项或具体储存条件。


4. 成分：产品中所含活性成分和非活性成分的综合列表。


5. 有效期：表明产品保质期的有效期。


临床试验要求：

在新加坡，临床试验必须遵守 HSA（健康科学局）制定的监管指南。这些指南列出了关键要求，其中包括：


1. 临床试验申请：研究人员需要向 HSA 提交全面的临床试验申请。该申请应包括有关试验方案、研究产品和研究目标的详细信息。


2. 伦理委员会批准：在开始临床试验之前，必须获得经认可的伦理委员会的批准。伦理委员会仔细审查试验方案，以确保符合伦理准则。


3. 良好临床实践（GCP）：在新加坡进行的临床试验必须符合国际公认的良好临床实践标准。这些标准确保试验的道德行为、维护数据完整性并优先保护参与者。


新加坡的测试要求：

药品经过彻底的测试以评估其安全性、质量和有效性。基本测试要求包括：


1. 质量检测：产品经过全面测试，确保符合严格的质量标准。这包括杂质、稳定性和溶解度的检查。


2. 生物等效性研究：仿制药必须通过比较研究证实其与参比产品的生物等效性。这确保了通用产品的性能与原始产品相同。


3. 药代动力学研究：某些产品可能需要进行药代动力学研究，以评估其在体内的吸收、分布、代谢和排泄。这些研究为了解产品在人体系统中的行为提供了宝贵的见解。


国外测试：

新加坡承认并接受美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 等受人尊敬的监管机构进行的测试。在某些情况下，只要符合适用的标准和要求，来自这些机构的外国测试数据可能被认为是有效的。


如果产品已在欧盟或美国获得批准：

如果药品获得 FDA 或 EMA 等受人尊敬的监管机构的批准，新加坡的注册流程可以简化。HSA 认可这些信誉良好的机构进行的评估和评估，这可能会加快审批流程。


进口和分销要求：

要在新加坡进口和分销药品，必须满足以下要求：


1. 进口许可证：进口商在将任何医药产品进口到新加坡之前，必须从 HSA 获得进口许可证。


2. 良好分销实践 (GDP)：分销商必须严格遵守 GDP 准则，其中包括药品的适当储存、处理和分销实践。



GMP检查要求：

为了保证遵守良好生产规范，HSA 对药品生产设施进行检查。这些检查评估质量管理体系、制造工艺以及监管标准的合规性。


新加坡的上市后活动：

产品注册后，制药公司有义务履行一系列上市后责任，其中包括：


药物警戒：制造商和经销商必须建立药物警戒系统来监测和记录与其产品相关的任何不良事件。


变更：对注册产品所做的任何修改都必须通过变更申请及时向 HSA 报告，以确保持续的合规性和安全性。


续展：产品注册通常有指定的有效期，续展必须在指定的时间内进行。


审计和检查：HSA 进行审计和检查，以验证是否持续遵守监管要求和质量标准。



参考-

1.      https://www.hsa.gov.sg/therapeutic-products/register

2.      https://www.hsa.gov.sg/therapeutic-products/cpp-sls/certificate-pharmaceutical-product

3.      https://www.hsa.gov.sg/e-services/prism/therapeutic-products

4.      https://www.hsa.gov.sg/therapeutic-products/register/guides/new-drug

https://www.hsa.gov.sg/therapeutic-products/register/overview/overview

---

HSA对申请材料的格式比较宽松，既可以接收ICH CTD，也可以接收ASEAN CTD。一般情况下，从提交材料到获批，大约耗时6-18个月。
当然，对于这些药企来说，由于新加坡位于热带， 所以对稳定性实验的温度要求有所不同，这也是有意于在新加坡注册的药企需要注意的一个方面。

---

原产国批准

原产国注册并不是新加坡注册的先决条件，但如果有全球医疗器械协调工作组（GHTF）五个创始成员国（欧盟、澳大利亚、加拿大、日本和美国）的任意一个国家注册证，能够加速在新加坡的注册。

Answer 2

简要文档申请所需提交资料清单
新加坡卫生科学局药品审评中心接受ACTD格式或ICH格式的技术资料，它们的不同如下表所示：

文档	ACTD格式	ICH CTD格式
管理文档	Part I	模块1
普通技术文档总结	结合在Parts II、III和IV	模块2
质量文档	Part II	模块3
临床前研究文档	Part III	模块4
临床文档	Part IV	模块5

Comments

一、新加坡现行药品管理体制主要有如下五个法规：
    药品法-Chapter 176
    药品法（广告与销售）--Chapter 177
    药品滥用误用规程（主要法规—药品滥用法）
    有毒药品法—Chapter 234
    药品销售法—Chapter 282
    新加坡的药品注册主要是在药品法在大框架下实施，药品注册的要求为安全、有效、质量可控。注册权是由新加坡卫生科学局的药品审评中心负责药品的审评工作。
二、新加坡的药品注册分为如下四种：
NDA：创新药。
GDA：普通制剂，与在新加坡已注册的药品类似。
已有药品批准件的变化申请（相当于中国的补充申请）
MAV：已有药品批准件的重大改变；
MIV：已有药品批准件的微小改变
三、新药申请提交文件类型
3.1 完整文档
    如果要申报的药品在新加坡注册之前，没有全球任何一家药品管理机构批准，含有新药学/生物实体，或化学/生物实体的组成的新复合制剂， 或是已注册药品的的新用途。
    完整的化学/生物或药学/遗传研究数据，毒理学和药理学数据及临床文献也需提交（参考申请列表）
审评时间为210个工作日和60天行政决议，不包括停止时间表。
3.2 精简文档
    此部分是为已通过根据世界卫生组织定义的有能力的药品管理机构的批准的进口药品。
    原产国的药品管理机构颁发的药品证明书（CPP）（见Part C, Section 3, 1.8&1.9条款的解释）
    药品说明书（PI）/由发布CPP的管理机构批准的药品特点总结；
    药品说明书（PI）/HAS药品注册基准规则机构批准的药品特点总结；
    如果药品还未被原产国批准，HAS要求提供药品状态的声明。
    对于想在新加坡销售的进口药品，所销售的药品的成分、生产地和用途必须与药品管理机构批准颁发的CPP上所批准的项目一样。
除了上述段落中所提到的文档外，要求提供的文档还包括：
    完整的质量文档；
    非临床研究综述；
    临床综述、总结和选择性研究报告（请见申请列表）。
    审评时间为210个工作日和60天行政决议，不包括停止时间表。
注：只要临床实验按照GCP的要求开展的，新加坡就可接受别国的临床实验，不需在新加坡开展临床实验。

3.3 验证文档
    如果药品已被下列中至少两个以上药品管理机构批准，那么此药的申请则只需提交验证性文档。
    澳大利亚TGA；
    加拿大卫生局；
    欧洲医药局（EMEA）；
    英国医药卫生制品管理局（MHRA）；
    美国食品药品管理局

四、 数据要求
     支持申请所需的数据可分为：管理信息、质量、安全和有效性数据。
    HAS接受根据东盟（ASEAN）通用技术文档格式（ACTD）或ICH格式（ICH CTD）组织的文档。
    建议申请者阅读相关ASEAN解释条例或ICH指导原则和本指导原则中的PART C中的列表，以便获取每种申请和文档的全部信息。
    为推动审评流程，申请都应遵照指导原则的要求。如果没有不能充分做到，请为HAS考虑提供说明偏差的理由。如果需要对药品的质量、安全和有效需做进一步的评价，HAS也样要求提供额外的信息或

---

一、 管理文档
1.1 完整目录表：
    全部提交资料的索引，包括提供的所有文档的完整列表；
1.2 简介
    申请方须提交一份简明扼要的申请总结
1.3 申请表
1.4 标签和说明书：包括内包装、外包装、说明书和患者信息手册。
    患者信息手册（PIL）：只以在药房销售的药品在申报时要求提效患者信息手册以供评审。PIL须包括如下信息：
ⅰ）药品名称
ⅱ）药品描述
ⅲ）药品主要成分
ⅳ）药品规格
ⅴ）药品的主要用途
ⅵ）服用本药的剂量和频率
ⅶ）什么情况下不能服用本药
ⅷ）不良反应
ⅸ）服用本药时，应注意避免服用服用哪些药品？
ⅹ）如果漏服本药，该如何处置？
ⅹⅰ）如何保存本药
ⅹⅱ）服用过量的症状
ⅹⅲ）如用服用药量超过推荐剂量，该如何处置？
ⅹⅳ）生产商/进品商/药品许可证持有者的名称或标志
ⅹⅴ）服用本药应注意什么
ⅹⅵ）何时去咨询医生
1.5 批准的药品特点总结、药品说明书和患者手册（原产国批准的）
1.6 核准机构的检测报告
1.7 批号标记系统描述
1.8 &1.9药品证明（CPP）
    如果CPP不能立即获得，可提交下列文件作为药品注册状态的证明。申请方须提供一份书面证明保证书连同说明CPP何时可提供的声明。
    官方批准信或出口国药品管理局保证注册状态的文件
    官方批准信或出口国药品管理局保证药品生产地点的文件
1.10 商业注册证明
1.11 授权信：包括药品所有者给申请者的授权信。
1.12 生产许可证
1.13 GMP认证书
1.14 参考文献

二、质量文档（ACTD Part II，ICH CTD模块3）
2.1 批次分析（活性成分）（ACTD：Part II S4.4；ICH CTD：模块3，3.2S4.3&3.2.S.4.4）：批次和批次分析结果的描述；
2.2 分析方法的验证（ATCD：Part II S4.3&P5.3；ICH CTD：模块3，3.2S4.3&3.2.P.5.3）
2.3 过程验证（ACTD：Part II P3.5；ICH CTD：模块3，3.2.P.3.5）
2.4 药品规格（ACTD：Part II P5.1；ICH CTD：模块3，3.2.P.5.1）
2.5 药品批次分析（ACTD：Part II P5.4；ICH CTD：模块3，3.2.P.5.4 of ICH CTD）
2.6 药品稳定性分析（ACTD：Part II P8；ICH CTD：模块3，3.2.P7）

三、非临床研究资料
    对于只需提交简要文档的进口药品，只需提供非临床研究的资料综述。

四、临床研究资料
    对于需提交简要文档的进口药品，申请方需提供临床研究综述、研究研究总结报告、所有临床研究列表、主要或相关临床研究的研究报告（不需附件）和主要参考文献清单。
六、温馨提示
新加坡：必须有当地代理商参与。
新加坡对中药进口目前只作安全性评估，对疗效的评估采用中国S DA的评估结论。
中药分成两类：原生药、中成药；
注册全程在网上公布。
在资料完备的情况下，2-3月可以获准。
须以英文书写。
七、申请被拒的通常原因
申请注册的药物若不获批准，一般上是基于以下原因：
1．  没有提呈国家销售证书（Free sale certificate）（国内省级药监局可以出具）；
2．  没有提呈国家优良生产规范证书（GMP certificate）；
3．  含有禁用药物成分；
4．  主治说明不获批准（不能使用西医20种严重性疾病说明：比如糖尿病、癌症）；
5．  配方不适合（必须以国家药典或其他经典证明）；
6．  无法通过化验试验（重金属及微生物）；
7．  文件不完整（文件必须以英文为标准）；

---

東協查登注意事項
一、 藥品安定性試驗
由於東協各國多位處於熱帶，屬炎熱且濕度高的環境 (hot and very humidclimate)，故依照 ICH 稳定性試驗環境地區(climatic zones)，其長期安定性的溫溼度要
求為 Zone IVb (溫度：30oC ± 2oC、濕度：75%RH ±5%RH) 與歸類於亞熱帶地區
(subtropical and mediterranean climate)溫溼度要求為 Zone II 的台灣 (溫度：25oC
± 2oC、濕度：60%RH ±5%RH) 有所不同，於藥品查登時需格外留意，詳見表六[9]
表六、東協藥品查登之成品安定性要求

---

https://www.cde.org.tw/Content/Files/Knowledge/2022%20(%E7%AC%AC141%E6%9C%9F)%20%E6%B3%95%E8%A6%8F%E8%AB%96%E6%96%87_%E6%96%B0%E5%8A%A0%E5%9D%A1%E5%8F%8A%E9%A6%AC%E4%BE%86%E8%A5%BF%E4%BA%9E%E8%97%A5%E5%93%81%E6%9F%A5%E9%A9%97%E7%99%BB%E8%A8%98%E7%B0%A1%E4%BB%8B_%E5%B0%88%E6%A1%88%E7%AE%A1%E7%90%86%E7%B5%84_%E6%B1%AA%E5%BB%B7%E8%80%80.pdf