Question

ICH eCTD DTD 中定义了模块二至模块五部分章节的选. 填属性和必填属性（例如2.3.S 及3.2.S 中的活性成分及生产. 商为必填属性，2.3.P 及3.2.P 中的产品名称、剂型、生产商

https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/images/1632971756191079756.pdf

Comments

ICH M4Q(R1)指导原则（以下简称“M4Q(R1)”），“总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）”（以下简称“80号文”），对比如下：

 

一、 结构层级对比：

对比说明：ICH M4资料格式中药品的“质量”部分体现在了“模块2通用技术文档总结”中的“2.3质量综述”及“模块3质量”。

“模块3质量”的内容为“3.1目录、3.2主体数据、3.3参考文献”3个部分。在“3.2主体数据”项下细分为了4个二级标题，分别是“3.2.S原料药、3.2.P制剂、3.2.A附录、3.2.R区域性信息”。

“2.3质量综述”分为：“2.3.S原料药、2.3.P制剂、2.3.A附录、2.3.R区域性信息”，分别对应的是“模块3质量”中“3.2主体数据”的：“3.2.S原料药、3.2.P制剂、3.2.A附录、3.2.R区域性信息”。

二、 M4Q(R1)中“2.3质量综述”与80号文中的“药学信息汇总表”对比：

 

2.3.S 原料药（名称，生产商）

2.3.S.1 基本信息（名称，生产商）

2.3.S.2 生产（名称，生产商）

2.3.S.3 特性鉴定（名称，生产商）

2.3.S.4 原料药的质量控制（名称，生产商）

2.3.S.5 对照品/标准品（名称，生产商）

2.3.S.6 包装系统（名称，生产商）

2.3.S.7 稳定性（名称，生产商）

2.3.P 制剂（名称，剂型）

2.3.P.1 剂型及产品组成（名称，剂型）

2.3.P.2 产品开发（名称，剂型）

2.3.P.3 生产（名称，剂型）

2.3.P.4 辅料的控制（名称，剂型）

2.3.P.5 制剂的质量控制（名称，剂型）

2.3.P.6 对照品/标准品（名称，剂型）

2.3.P.7 包装系统（名称，剂型）

2.3.P.8 稳定性（名称，剂型）

2.3.A 附录

2.3.A.1 设施和设备（名称，生产商）

2.3.A.2 外源因子的安全性评价（名称、剂型、生产商）

2.3.A.3 辅料

2.3.R 区域性信息

书面语：


质量综述（QOS）是对模块3中主体数据的总结。质量综述不应包含未出现在CTD模块3或其他部分的信息或数据。质量综述应包括各章节的充分信息，为质量审评员提供模块3的综述。质量综述还应重点强调产品的关键参数，如果存在未遵循指导原则的情况，应提供合理性论证。质量综述还应对质量模块章节中的信息与其他模块中的支持性信息整合后的关键问题进行讨论（如，通过 CTD-S 模块中毒理学研究进行杂质界定），包括交叉引用其他模块的卷号和页码。除附表及附图外，质量综述一般不应超过40页。对于生物技术产品及生产工艺较复杂的产品，本文件篇幅可增加，但通常不应超过80页（不包括附表及附图）。

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Common Technical Document (CTD，通用技术文件) 是药品注册文件提交时所用的格式，CTD成为在ICH成员国申请人用药上市的统一标准。本平台编者对仿制药（ANDA）申报中的CTD格式与内容进行了梳理，详细描述了CTD每部分应包括的信息，对仿制药开发和申报提供了比较全面的汇总参考。

 

【CTD】模块组成  
模块1（M1）：行政信息
模块2（M2）：CTD概述
模块3（M3）：质量部分
模块4（M4）：非临床研究报告
模块5（M5）：临床研究报告
 
M1：行政信息  
1. 申请表和封面信

（1）包括完整的、已签名的申请表FDA 356h：列出涉及的所有厂址，每个厂址的联系信息（包括电话及传真），合适的话，详细描述每个地址负责的检测项目（若不能在规定时间内提供所要求的信息fda将拒绝受理）；

（2）GDUFA缴费表（3794表）；

（3）封面信（附件B提供了建议的封面信模板）：仿制药的法律依据、参比制剂以及联系方式；

（4）临床实验合规性声明3674表 。

 

2. 行政信息

（1）U.S.代理机构的委任书；

（2）现场检查副本声明；

（3）未聘用FDA禁令人员声明；

（4）临床研究人员与申报人之间无密切商业利益的财政证明（FDA表3454或3455）；

（5）专利信息和专利声明：列举每一项美国专利商标局颁布的专利声明（参比制剂的原料药、制剂、或用法专利），包括到效期以及是否有儿科独占权，及儿科独占效期。每一个专利都要提供一个专利声明（符合其一即可）。

第一类声明：声明橘皮书中没有任何与参比制剂相关的专利信息；

第二类声明：声明橘皮书中所列与参比制剂相关的专利已过期；

第三类声明：声明橘皮书中所列的参比制剂相关专利过期时（过期之后 才会寻求ANDA批准）；

第四类声明：声明该专利是无效的、或者ANDA药物不存在侵权的问题。 如果提交第四类声明，必须同时声明会通知专利持有人和原研厂家专利挑战

 

3. 索引

申请者应递交DMF持有者提供的授权信LOA，声明其索引DMF的权利。

 

4. 其他函件

（1）若要求一个商品名，应提供商品名申请。并另外提交一份商品名审核的电子申请；

（2）必须提供RLD的信息，包括RLD的名称、NDA或ANDA号、申请持有者：

（3）提供RLD信息，如果仿制药与RLD的活性成分、剂型、规格或给药途径不同，或使用FDA指定RLD以外的其他产品作为RLD，或使用已撤市的产品作为RLD，需FDA批准后才能递交申报资料；

（4）提供环境评估报告、环境影响声明、或豁免声明；

（5）豁免体内BA或BE的申请。

 

5. 标签

（1）仿制药标签设计稿；每个规格及包装大小的容器和纸盒标签跟RLD的平行对比表，标记及标注所有差异；

（2）以文本型PDF格式、Microsoft Word格式和SPL的格式提供仿制药说明书。FDA鼓励申请者参考和使用标签QBR模板开发产品说明书和标签，对于QbR的答复应尽可能体现在1.14.1.5部分；

（3）仿制药说明书与RLD说明书的比较；

（4）RLD的医生说明书、患者说明书、用药指导，及（适用的话）每个规格和包装尺寸的容器标签和纸盒标签；

（5）若RLD具有REMS(风险评估与缓解对策)，则与RLD保持一致。且有与RLD一致的用药指导和患者说明书；适当的话，ANDA的REMS使用单独的信息分享系统确保用药安全，依据505-1(i)(1)(B)豁免的除外。

 

  M2：CTD概述  
1. 质量概述总结QOS

（1）提供仿制药的化学、生产和控制（CMC）概述。包括原料药部分2.3.S和制剂部分2.3.P。2.3.S部分应包括制剂中的每一原料药的信息。

（2）申请者应根据QbR模板撰写这部分内容(FDA发布的QbR-QOS 包括：溶液制剂、速释固体口服制剂、湿热终端灭菌产品的无菌保障设计, 以及控释胶囊剂和速释片剂的QOS例子)。

（3）FDA建议QOS递交文本格式为MS Word 和文本型PDF文件。若递交扫描版的PDF复印件，FDA要求同时递交MS Word文件。

 

2. 临床信息概述

证明生物等效性的关键数据概述，包括BE试验设计、体内外BE试验及体外溶出试验的结果。申请者应对所有的试验进行概述，不管试验是否通过。FDA网站上提供了相应的表格模板，申请者应以Word和PDF格式提供完整的BE数据汇总表。

另外，应提供体内BE研究总结报告和/或数据。

 

  M3：质量部分  
1. 原料药部分（3.2.S）

包括了药物产品中原料药的CMC信息，若使用了一种以上原料药，应提供每一种原料药的CMC信息。

 

该部分包括以下章节：

3.2.S.1包括命名、结构、一般特性。该部分不能引用DMF；

3.2.S.2每个原料药生产商相关的信息：

（i）名称、地址、代理商信息、职能、DMF号、CFN、FEI或DUNS号、cGMP和/或禁令声明书（Debarment Certification)；

（ii）对于无菌制剂的无菌原料药，3.2.S.2.2部分应包括无菌工艺和所有的过程中控制（IPC），3.2.S.2.5应包括原料药的无菌工艺验证。

3.2.S.3 关于API表征的相关信息。FDA建议以表格形式列出原料药中的杂质、限度及相应论证；

3.2.S.4 所有关于原料药控制的信息：

（i）质量标准。包括检测项、可接受标准和方法来源，以表格形式呈现。无菌原料药应同时提供微生物的质量标准。

（ii）分析方法的描述（药典方法和/或内控方法）。无菌原料药应包括微生物分析方法的描述。

（iii）分析方法的验证。完整的验证/确认报告、对照品和供试品的光谱/色谱图、API可获得性声明。无菌原料药应有微生物分析方法的验证。

（iiii）用于制剂注册批生产的原料药批分析数据，包括原料药厂家和制剂厂家提供的COA。

3.2.S.4.5质量标准的论证。

3.2.S.5 标准品或标准物质的信息。单纯参考DMF是不够的；

3.2.S.6包装系统信息。对于无菌原料药，应包括对其包装系统的描述以及对包装系统完整性的验证；

3.2.S.7 稳定性相关信息。包括原料药复验期或有效期。

 

2. 制剂部分（3.2.P）

该部分应详细描述产品的信息。对于需复溶产品，应有单独的3.2.P模块来描述所用稀释剂的信息。

该部分包括以下章节：

3.2.P.1 制剂成品的描述与组成：

1.制剂中每一成分的定量组成和功能，包括生产过程中使用的溶剂和process aid。

2.产品的物理性质（尺寸、刻痕等），并与RLD对比。

3.处方成分的质量标准（如USP,NF）；染料、矫味剂和印刷墨水的组成。

4.依据Inactive Ingredient Database提供辅料的安全性用量（每剂量或每单位剂量）和论述（建议列表论述）。

5.尽量将成分的百分比含量换算为mg/剂量。

6.说明或论述最终产品出现的任何过量投料或过量灌装的信息。

7.计算铁元素的最大日摄入量，或提供符合21 CFR 73.1200的声明。

8.证明仿制药使用的稀释剂在定性和定量组成上与RLD相同。

9.若产品中使用了Aspartame，计算每剂量单位中苯丙氨酸的量(21CFR 201.21);

10.对于含有钾钙、镁、和/或钠离子的OTC药物，按照最大剂量计算钾钙、镁、和/或钠离子的摄入量。

11.对于含有乙醇的制剂，计算无水乙醇的量（体积百分比）

12.含有钠离子的抗生素：计算每片/每个胶囊或每单位剂量中的钠离子含量。

13.对于无菌制剂，应对内包装系统的每个 组件进行描述。

14.论述仿制药与RLD的辅料种类或用量的差异不会影响制剂的安全性或有效性。

 

3.2.P.2 制剂成品开发信息：

1.药物开发报告和微生物属性（无菌制剂的包装系统完整性检测报告）。多剂量无菌制剂、单剂量或多剂量包装的无菌制剂或无菌制剂的散装形式，要提供抗菌效力检测报告。

2.对于使用前需复溶（或稀释）并有一定储存期的无菌制剂，应提供微生物研究支持复溶或稀释后的稳定性，应在最差条件下（储存时间、稀释剂、使用条件等）进行研究。证明在特定储存条件下，外源微生物不会增长（一般情况下，增长不大于0.5log10认为不增长）。

 

3.2.P.3 制剂成品生产信息。

1.生产商信息：名称和完整的地址、代理商的联系信息、职责、cGMP证书、CFN,FEI或DUNS号

2.批处方信息：各成分的用量，包括生产过程任何阶段使用的process aid（建议列表给出注册批与商业批批量的定量比较）。若有过量投料或称重调节，应指出并进行论述。

3.生产工艺和控制的描述：生产工艺和设备的描述、商业批生产记录和包装记录（上市包装）、产品是否为无菌制剂的说明、重加工声明。

4.关键步骤和中间产品的控制：注册批的数据（可接受标准和结果）、注册批和商业批生产的控制和设备的对比、暂存期信息。

5.工艺验证信息：对关键物料属性、关键工艺参数的评估，以符合放大生产要求。

 

3.2.P.4 辅料控制信息，包括辅料来源和级别（比如，是药典或非药典辅料）：

1.质量标准，包括复验期和辅料生产商或供应商的COA；

2.分析方法描述；

3.分析方法验证的数据；

4.质量标准制定的论述：制剂生产商的COA、溶残声明、BSE/TSE，和三聚氰胺证明（若有）。

 

3.2.P.5 制剂成品控制的支持性信息：

1.制剂质量标准：列表说明检测项目、可接受标准和检验方法来源。对于无菌制剂，应有无菌或细菌内毒素的标准

2.分析方法描述（药典/内控）：无菌制剂包括无菌、细菌内毒素等的检验方法的描述。

3.分析方法验证：完整的验证/确认报告、标准品和供试品的光谱/色谱图、制剂成品可获得 性声明（包括产品批号和规格）。无菌制剂应包括无菌和细菌内毒素等分析方法的验证。

4.制剂成品所有批次和/或所有规格的注册批COA

5.杂质的表征信息。

6.质量标准制定的论述，建议列表指出制剂中的杂质信息及其限度制定的论述。

 

3.2.P.6 标准品或标准物质的相关信息。

3.2.P.7 包装系统相关信息：

1.包装系统的概述，包括树脂信息、包装系统各组件的技术图表/图纸，是否有儿童锁、cap/ferrule overseals 上的标记信息（USP<1>注射剂通则）；

2.包装系统各组件质量标准和检测数据；

3.包装系统的结构图和尺寸；

4.符合USP<661>和<671>的检测数据， 对于塑料包装系统的液体制剂，应提供浸出试验和/提取试验；

5.供应来源和供应商的地址；

6.对于管制原料药，应描述包装系统的tamper-evident性能（21 CFR 1302.06 ）；

7.对于OTC药物，证明包装系统符合21 CFR 211.132 的要求。

 

3.2.P.8稳定性相关信息：

1.制剂成品的稳定性和结论：稳定性方案、上市包装产品的有效期、大包装(bulk packaging)的有效期、 储存温度；

2.批准后稳定性方案和稳定性承诺：若申请者和制剂生产商为不同实体，二者均应提供稳定性承诺；对于无菌制剂，应提供微生物的分析方法和检验计划，如包装系统完整性、无菌、细菌内毒素和微生物限度等；

3.稳定性数据：加速，长期稳定性数据，必要时，还需提供中间条件稳定性数据、检验批次的批号、稳定性开始的日期、实际取样检测的日期；对于液体或半固体产品，至少应提供反映最差储存条件（放置方向）的加速稳定性数据。该部分也可包括以下信息和数据：复溶制剂（如注射剂和/或复溶粉末和/或药物混合物）使用期稳定性研究、热循环研究（冻-融/加热-降温试验）、口服液体制剂使用期稳定性研究，若滴注器作为容器密封系统的一部分，应提供药物与滴注器的相容性；以上研究仅需进行一次。

 

3. 附件

对于无菌产品，应提供外源物质安全性评估的附件。

 

4. 区域信息

3.2.R部分包括原料药和制剂产品的区域信息：

1.注册批记录：应包括但不限于：注册批次的所有原料药批次、辅料批次和包装材料批次的内控COA和厂家COA。应计算批次平衡率和标签平衡率，计算理论收率、实际收率和包装收率。

2.可比性方案；

3.方法验证包。

5. 参考文献

提供申请中引用的所有文件的副本（包括已发表的文章、官方会议纪要、其他法规指南和建议等）；建议提供的文件为文本型PDF格式。

 

  M4：非临床研究报告  
ANDA申请不需提供该部分信息。

 

  M5：临床研究报告  
所有支持和证明仿制药与RLD生物等效的临床研究报告信息。eCTD应制作每个BE试验的STF目录。临床研究报告信息包括：

1. 完整的实验数据

（1）以表格形式列出递交的临床研究信息

（2）临床研究报告及相关信息：

（i）BA和BE研究报告，如空腹试验、进食试验；

（ii）体内外相关性研究报告，如溶出数据对比。具体的溶出对比数据应在体内外相关性部分提供，溶出汇总表在m2.7提供；

（iii）生物分析报告和分析方法。若一个方法用于多个研究中，则应提供一次方法描述和验证，各个研究中可引用。

2. 参考文献

BE报告所引用的文献，包括刊发的文章、正式会议纪要、其他法规指南或建议。QOS或M5.3各个技术报告所引用的重要文献也在该部分提供。

本文关于ANDA CTD申报内容与格式的要求不适用于仿制药收费要求、药物主文件（DMFs）、ANDA缺陷回复、变更补充申请。

附：CTD模块3目录

3.1. Table of Contents of Module 3    模块3的目录
3.2. Body of Data    主要数据 （名称，生产厂家）
3.2.S.1. Drug Substance    原料药
3.2.S.1. General Information    基本信息
3.2.S.1.1. Nomenclature    药品名称
3.2.S.1.2. Structure    结构
3.2.S.1.3. General Properties    理化性质
3.2.S.2. Manufacture    生产信息
3.2.S.2.1. Manufacturer(s)    生产商
3.2.S.2.2. Description of Manufacturing Process  and Process Controls    生产工艺和过程控制
3.2.S.2.3. Control of Materials    物料控制
3.2.S.2.4. Controls of Critical Steps and Intermediates    关键步骤及中间体的控制
3.2.S.2.5. Process Validation and/or Evaluation    工艺验证和评价
3.2.S.2.6. Manufacturing Process Development    生产工艺的开发
3.2.S.3. Characterisation    特性鉴别
3.2.S.3.1. Elucidation of Structure and Other Characteristics    结构和理化性质解析
3.2.S.3.2. Impurities    杂质
3.2.S.4. Control of Drug Substance    原料药的质量控制
3.2.S.4.1. Specification    质量标准
3.2.S.4.2. Analytical Procedures    分析方法
3.2.S.4.3. Validation of Analytical Procedures    分析规程的验证
3.2.S.4.4.Batch Analyses    批检验分析报告
3.2.S.4.5. Justification of Specification    质量标准制定正确依据
3.2.S.5. Reference Standards or Materials    对照品
3.2.S.6. Container Closure System    包装材料和容器
3.2.S.7. Stability    稳定性
3.2.S.7.1. Stability Summary and Conclusions    稳定性总结
3.2.S.7.2. Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment    上市后稳定性试验承诺和稳定性方案
3.2.S.7.3. Stability Data    稳定性数据
3.2.P. Drug Product    药品制剂
3.2.P.1. Description and Composition of the Drug Product    产品组成的描述
3.2.P.2. Pharmaceutical Development    产品开发
3.2.P.2.1. Components of the Drug Product    药品制剂的组分
3.2.P.2.1.1. Drug Substance    原料药
3.2.P.2.1.2. Excipients    辅料
3.2.P.2.2. Drug Product    药品制剂的组分
3.2.P.2.2.1. Formulation Development    处方开发
3.2.P.2.2.2. Overages    增加主药投料量
3.2.P.2.2.3. Physicochemical and Biological Properties    理化和生物性质
3.2.P.2.3. Manufacturing Process Development    生产工艺开发
3.2.P.2.4. Container Closure System    容器和密封件系统
3.2.P.2.5. Microbiological Attributes    微生物特性
3.2.P.2.6. Compatibility    相容性
3.2.P.3. Manufacture    生产
3.2.P.3.1. Manufacturer(s)    生产商
3.2.P.3.2. Batch Formula    批配方
3.2.P.3.3. Description of Manufacturing Process and Process Controls    生产工艺和工艺控制的描述
3.2.P.3.4. Controls of Critical Steps and Intermediates    关键步骤和中间体控制
3.2.P.3.5. Process Validation and/or Evaluation    工艺验证和评价
3.2.P.4. Control of Excipients    辅料的控制
3.2.P.4.1. Specifications    质量标准
3.2.P.4.2. Analytical Procedures    分析方法
3.2.P.4.3. Validation of Analytical Procedures    分析方法的验证
3.2.P.4.4. Justification of Specifications    质量标准制定正确依据
3.2.P.4.5. Excipients of Human or Animal Origin    人体或动物源的辅料
3.2.P.4.6. Novel Excipients    创新辅料
3.2.P.5. Control of Drug Product    制剂的质量控制
3.2.P.5.1. Specification(s)    质量标准
3.2.P.5.2. Analytical Procedures    分析方法
3.2.P.5.3. Validation of Analytical Procedures    分析方法的验证
3.2.P.5.4. Batch Analyses    批检验报告
3.2.P.5.5. Characterisation of Impurities    杂质分析
3.2.P.5.6. Justification of Specification(s)    质量标准制定正确依据
3.2.P.6. Reference Standards or Materials    对照品
3.2.P.7. Container Closure System    包装材料、容器和密封件系统
3.2.P.8. Stability    稳定性
3.2.P.8.1. Stability Summary and Conclusion    稳定性总结
3.2.P.8.2. Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment    上市后的稳定性研究方案和承诺
3.2.P.8.3. Stability Data    稳定性数据
3.2.A. Appendices    附件
3.2.A.1. Facilities and Equipment    设施和设备
3.2.A.2. Adventitious Agents Safety Evaluation    偶用试剂安全性评价
3.2.A.3. Excipients    辅料
3.2.R. Regional Information    地区性信息
3.3 . Literature References    参考文献

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药物临床研究有效性综合分析指导原则
（试行）











2021 年 12 月


目 录
一、引言 .................................................................................... 1
二、单项临床研究概述 ............................................................ 3
（一）关键研究信息 ........................................................... 3
（二）研究设计要素 ........................................................... 3
（三）统计分析方法 ........................................................... 5
三、有效性结果的整体分析 .................................................... 6
（一）各单项临床研究之间的比较 ................................... 6
（二）各单项临床研究的 meta 分析 ................................. 7
四、亚组人群分析 .................................................................... 7
五、与推荐用药剂量相关的临床信息分析 ............................ 8
六、长期有效性、耐受性和停药分析 .................................... 9
七、监管考虑 .......................................................................... 10
（一）制定并提交有效性综合分析的统计分析计划 ..... 10
（二）有效性结果的 meta 分析仅可作为支持性证据 .... 10
（三）区分有效性综合分析和临床有效性总结 ............. 11
（四）适用 ICH E9（R1）对实施本指导原则的影响 ... 11
八、参考文献 .......................................................................... 12
附录 1：词汇表 ....................................................................... 14
附录 2：中英文对照表 ........................................................... 15
1
药物临床研究有效性综合分析指导原则（试行）
一、引言
在药物注册上市申请时，为了更好地对该药物的总体风
险获益情况进行评价，申办者除了需要提交与该药物相关的
所有单项临床研究的有效性和安全性证据之外，通常还需要
对与该药物相关的不同来源的研究数据进行整合以形成尽
可能完整的证据链，并按照 ICH M4E（R2）通用技术文档
（CTD）模块 5 第 5.3.5.3 节的要求提交多项研究数据分析报
告。
不同来源的研究包括非临床研究，剂量-效应关系、药物
与药物和药物与疾病（如肾脏代谢药物对肾脏的影响）相互
作用的临床药理学研究，与人为因素相关的药物器械组合研
究，药物活性的体外研究，以及在国内和国际开展的探索性
和确证性临床研究等。临床研究数据的综合分析是申办者所
提交的多项研究数据分析报告的重要组成部分，通常包括有
效性综合分析和安全性综合分析。有效性综合分析是对药物
的拟申请注册同一适应症的全部临床有效性研究数据进行
系统分析，比较不同研究数据的优势和不足，以描述总体有
效性特征，并对某些重要研究数据未能纳入分析的原因进行
解释说明。安全性综合分析是对药物的全部临床安全性研究
数据进行系统分析，描述总体安全性特征，并确定应纳入药
2
品说明书的风险声明。
本指导原则旨在为申办者对药物临床研究进行有效性
综合分析提供技术指导，以尽可能全面系统地展现药物的有
效性特征。本指导原则中的 meta 分析是指对独立研究的个
体层面或群体层面的数据进行合并分析。
原则上与药物的拟申请注册同一适应症相关的所有临
床有效性研究均应纳入有效性综合分析，包括但不限于以下
内容：
1. 以列表形式呈现所有临床研究而不论其是否获得有
效性结果，包括已经完成的研究，根据预先规定的研究计划
而提前终止的研究（如由于期中分析时有效性结果达到预设
条件而提前终止），正在开展的研究，已经终止但未完成的研
究和历史遗留的研究等；并在列表中简要概述所有临床研究
的关键设计信息和有效性结果，无论有效性结果是否具有统
计学意义。
2. 对所有临床研究的关键设计信息和统计分析方法进
行比较，讨论其对有效性结果的影响。
3. 对所有临床研究的有效性结果进行比较和meta分析。
4. 可根据需要（如为了观察亚组人群疗效）对所有临床
研究的亚组人群的有效性结果进行比较和 meta 分析。
5. 对评估暴露（剂量或血药浓度）与效应之间关系的临
床药理学研究数据进行综合分析，并结合临床研究的有效性
3
结果，以支持药品说明书中的用法用量。
6. 对所有临床研究呈现出的药物长期有效性、耐受性和
停药数据进行比较、总结及讨论。
二、单项临床研究概述
（一）关键研究信息
从各单项临床研究报告中提取关键研究信息并以列表
的形式简要呈现。关键研究信息包括：药物适应症、研究编
号、研究开展状态（如正在进行中或结束）、研究区域、研
究目的、研究分期如 II 期或 III 期、比较类型（如优效性或
非劣效性）、试验组别、对照类型（如安慰剂或阳性药物对
照）、样本量（如预设的和实际入组的数量及组别分配数量）、
随机化方法及随机化分层因素、盲法（如单盲、双盲或开放
设计）、关键入排标准、用药方案、有效性终点的标准定义
和有效性结果等。无论单项临床研究的有效性结果是否达到
研究目的，均应至少列出其主要和关键次要有效性终点的点
估计、区间估计及 P 值（若适用）。
对于不纳入有效性综合分析的单项临床研究，应解释原
因。
（二）研究设计要素
相对于上述列表中的简要内容，本部分应较为详细地对
每项临床研究的设计要素进行描述、比较和讨论，尤其是对
纳入有效性综合分析的临床研究。研究设计要素包括但不限
4
于以下内容：
1. 受试者关键入排标准，如疾病状态、人口学特征、既
往合并用药情况等；或者受试者选择方法，如富集策略与设
计、安慰剂导入期等方法。
2. 药物剂量选择，如固定剂量、灵活剂量、强制滴定等。
3. 比较类型，如优效性、等效性或非劣效性设计等。采
用非劣效性设计时，应特别说明非劣效界值是否合理以及恒
定假设是否成立。
4. 对照组的选择
（1）同期对照，是指试验组和对照组从相同研究人群中
选择并同时用药，如安慰剂对照、无用药/空白对照、阳性药
物对照和剂量-效应对照等。在使用阳性药物对照时，应特别
说明选择该阳性药物的合理性。
（2）外部对照，如研究人群之外的历史对照、平行对照、
目标值对照或合成对照等。
（3）多重对照，如在一个研究中同时使用安慰剂对照和
阳性药物对照，或者同时使用几种剂量的试验药物和几种剂
量的阳性药物对照。
5. 有效性终点的选择，如主要或关键次要有效性终点。
如果有效性终点是替代终点，则应讨论该终点的选择依据以
及支持其预测临床结局的合理性。如果有效性终点是首次使
用的临床结局评价指标（如患者报告结局、临床医生报告结
5
局等），则应说明其使用的合理性。
6. 治疗持续时间和研究持续时间，如治疗持续时间为 1
个月，随访持续时间为 3 个月。
7. 样本量确定，如样本量估计参数、估计方法、试验组
别分配比等。
8. 随机化方法，如简单随机、区组随机、分层区组随机
等，或者适应性随机，如最小化方法等；以及随机分配系统，
如交互式应答系统。
9. 盲法，如单盲、双盲和开放设计等，以及试验药物的
气味或颜色等的模拟方法（如使用模拟剂）。
10. 在研究中使用独立委员会，如数据监查委员会、终
点裁定委员会等。
11. 适应性设计特征，如样本量重新估计、成组序贯设
计、放弃或增加治疗组、患者入组标准变更等。应特别注意
研究措施变更是否为预设的，总 I 类错误率是否得到有效控
制等。
（三）统计分析方法
本部分应对每项临床研究的主要和关键次要有效性终
点的统计分析方法进行描述、比较和讨论，尤其应详细比较
纳入有效性综合分析的临床研究的统计分析方法的异同。包
括但不限于以下内容：
1. 比较各单项临床研究的主要和关键次要有效性终点
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的统计分析方法的异同，如使用了不同协变量的协方差分析
等。
2. 比较各单项临床研究中受试者脱落和缺失数据的处
理方法。
3. 如有必要，也可对各单项临床研究中的非预设统计分
析方法进行讨论。
三、有效性结果的整体分析
（一）各单项临床研究之间的比较
列表展示各单项临床研究的受试者数量、脱落数量、人
口学特征、基线特征等。列表或制图（如森林图）展示和比
较各单项研究的有效性结果。各单项研究有效性结果的比较，
应以主要和关键次要有效性终点为主，并结合受试者人口学
和基线特征（如疾病严重程度）、入选或排除标准、对照类型、
暴露剂量、暴露持续时间和统计分析方法等进行讨论。此外，
还应分析不同地区（如果有）受试者有效性结果的一致性。
如果某一有效性终点在多个单项临床研究中重要性不
同但重复出现，也可对其进行比较和分析（即使不具有统计
学意义），以作为药物有效性的重要评估内容。例如，在治疗
冠心病药物的同类研究中，经常观察的有效性终点是包含死
亡事件的相同或不同复合终点。对这些同类研究中的死亡事
件发生情况进行比较和分析，可以了解该药物是否真正具有
降低病死率的获益。
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通常应将具有相同或相似研究设计特征（如相同或相似
的对照组）的单项临床研究的有效性结果放在一起进行比较
和讨论。如果这些结果存在异质性，则应进行充分讨论。对
于在国外研究数据基础上确证中国人群有效性的临床研究
（如桥接研究）, 应在讨论时特别注明，并提供将国外研究
数据外推至中国人群的其他支持性信息。
（二）各单项临床研究的 meta 分析
应阐述对各单项临床研究的有效性结果进行 meta 分析
时所用方法的合理性。建议使用个体层面的数据进行 meta 分
析，但应考虑各单项研究之间的异质性。
在 meta 分析时要对各单项研究进行仔细选择，尽量减
少选择性偏倚，以确保 meta 分析结果的可信性。应注意研究
设计特征不同的单项研究通常不宜进行 meta 分析，例如，单
臂研究与设有平行对照的研究不应进行 meta 分析。
四、亚组人群分析
与总人群的分析相似，对感兴趣的亚组人群进行有效性
结果的整体分析也包括各单项临床研究的亚组人群有效性
结果之间的比较和 meta 分析。亚组人群比较的目的是评估
各单项研究之间亚组人群有效性结果的一致性。在大多数情
况下，亚组人群的 meta 分析更有可能精确评估亚组人群之
间的有效性结果的差异，可以为进一步的临床研究提供假设。
以列表的形式呈现各单项研究中的亚组人群及其定义。
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亚组人群分析可列表或制图（尤其是森林图）展示，一般不
需要进行统计推断。可按各单项研究的亚组人群定义进行分
层，以尽量减少由于研究设计的差异所引入的偏倚。亚组人
群分析包括但不限于以下内容：
1. 评价主要人口学特征（如年龄、性别）和其他相关内
在和外在因素（如疾病严重程度、既往治疗、合并用药、肾
功能或肝功能损害）对有效性结果的影响。
2. 评价不同国家和地区的有效性结果的差异。
五、与推荐用药剂量相关的临床信息分析
与推荐用药剂量相关的临床信息包括评估暴露（剂量或
血药浓度）与效应之间的关系以及评估剂量与血药浓度之间
的关系等的临床药理学数据。这些数据通常涵盖以下内容：
①推荐剂量范围，包括起始剂量和最大剂量；②增加剂量不
会导致有效性增加的剂量下限；③各适应症和亚组人群的剂
量；④用药频率；⑤滴定剂量的方法；⑥基于临床药理学数
据的用药建议（如食物影响）；⑦因药物相互作用或特殊人群
（如儿童、老年人、按遗传特征定义的组别、肾功能不全或
肝功能不全患者）而需要调整的剂量；⑧关于用药方案依从
性的重要注意事项；⑨与个体化用药相关的任何其他建议。
对各单项研究的临床药理学数据进行综合分析时要关
注以下方面：
1. 支持剂量推荐的各单项研究的分析结果以及任何交

---

叉研究的分析结果均应纳入综合分析。
2. 如果研究中使用的制剂与拟商业化制剂不一致，应说
明其可比性。
3. 应描述由于药代动力学的非线性特征等所引起的偏
离及可能的原因（如延迟效应、耐受效应或酶诱导）及其对
临床使用的影响。
4. 应描述和评估数据的局限性（如研究使用了滴定设计
而不是固定剂量设计）。
5. 应明确描述每项研究的用药方法（如每天早晨一次或
餐前用药）、每个治疗组的用药剂量、发生不良事件时的相关
用药变化信息以及研究方案中规定的任何关键措施影响到
用药方案（如剂量水平滴定）时的相关用药变化信息。
6. 应描述用于剂量-效应关系评估差异的方法（即使在
未发现差异的情况下），包括在亚组人群中进行的特定研究、
按亚组人群分析有效性结果以及研究药物在血液中的浓度
检测方法等。
六、长期有效性、耐受性和停药分析
应对药物长期有效性、耐受性和停药的信息进行综合分
析。一般来说，有效性和耐受性需要长期观察，但关键临床
研究的观察时间通常较短（如 6-12 个月），因此，应尽可能
收集长期观察的所有可用信息，并描述剂量使用、暴露持续
时间和停药原因等长期观察信息，分析随时间推移有效性和
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耐受性的变化情况以及其它合并用药对有效性的影响，对有
效性、耐受性和停药情况进行总结和讨论。长期有效性的综
合分析应侧重于设有对照的临床研究的有效性结果，并应明
确区分控制良好的研究和设计相对不严谨的研究。
七、监管考虑
（一）制定并提交有效性综合分析的统计分析计划
在进行有效性综合分析之前，应制定相应的统计分析计
划，以阐述其分析策略和分析方法，包括对各单项临床研究
的有效性结果进行 meta 分析的方法。与单项临床研究的统
计分析计划不同，有效性综合分析的统计分析计划不需要在
各单项研究结束之前制定。有效性综合分析的统计分析计划
应与有效性综合分析报告一起提交给监管机构。建议在制定
有效性综合分析的统计分析计划之前或过程中与监管机构
进行充分沟通。
（二）有效性结果的 meta 分析仅可作为支持性证据
虽然各单项临床研究的有效性结果的 meta 分析（包括
总人群和亚组人群的 meta 分析）能够向监管机构提供更加
充分的关于研究药物有效性的相关信息，但不能替代各单项
研究的确证性作用。无论各单项研究的总人群和亚组人群的
有效性结果是否有统计学显著性，也无论其 meta 分析结果
是否有统计学显著性，有效性结果的 meta 分析仅可作为有
效性的支持性证据，不能视为确证性证据。
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（三）区分有效性综合分析和临床有效性总结
有效性综合分析和临床有效性总结都是 CTD 或电子通
用技术文档（eCTD）要求的关于临床研究的整体有效性信息
的报告，均应符合该文档的格式要求。但有效性综合分析是
所有临床研究的有效性结果的综合分析，而临床有效性总结
只是有效性综合分析报告的一个总结，不应包含有效性综合
分析以外的任何分析或结论。有效性综合分析应置于
CTD/eCTD 模块 5 的第 5.3.5.3 节“多项研究数据分析报告”
中，临床有效性总结应置于模块 2 的第 2.7.3 节“临床有效
性总结”中。当临床研究可用数据非常有限时，例如，孤儿
药的临床研究，或仅有一项临床研究，或仅包含一些小型临
床研究，有效性综合分析报告的主体部分可以用作临床有效
性总结。此时，可在 CTD/eCTD 模块 2 和模块 5 之间拆分有
效性综合分析报告，其主体部分放在模块 2 的第 2.7.3 节，
而作为附录的表、图和数据集部分放在模块 5 的第 5.3.5.3 节，
并需要在模块 2 和模块 5 的相应章节做出明确解释。
（四）适用 ICH E9（R1）对实施本指导原则的影响
ICH E9（R1）提出了估计目标的概念，并建立了从试验
目标、估计目标（含伴发事件及其处理策略）、估计方法（含
敏感性分析）至估计值的逐层深入的新框架。适用 ICH E9
（R1）之后，这些新概念和新框架势必会影响本指导原则实
施。因此，在积累了应用这些新概念和新框架的较为成熟的
12
实践经验之后，将会进一步修订本指导原则。
八、参考文献
[1] 国家药品监督管理局. 药物临床试验的生物统计学指导原则.
2016
[2] 国家药品监督管理局. 真实世界证据支持药物研发与审评的
指导原则（试行）. 2020
[3] 国家药品监督管理局. 药物临床试验非劣效设计指导原则.
2020
[4] 国家药品监督管理局. 药物临床试验多重性问题指导原则
（试行）. 2020
[5] 国家药品监督管理局. 药物临床试验亚组分析指导原则（试
行）. 2020
[6] 国家药品监督管理局. 药物临床试验数据监查委员会指导原
则（试行）. 2020
[7] 国家药品监督管理局. 药物临床试验适应性设计指导原则
（试行）. 2021
[8] FDA. Guidance for Industry on Integrated Summaries of
Effectiveness and Safety: Location Within the Common Technical
Document. 2009
[9] FDA. Guidance for Industry on Integrated Summary of
Effectiveness. 2015
13
[10] ICH. E3: Structure and Content of Clinical Study Reports. 1995
[11] ICH. E9: Statistical Principles for Clinical Trials. 1998
[12] ICH. E9(R1): Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis
in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical
Trials. 2019
[13] ICH. E10: Choice of Control Group and Related Issues in
Clinical Trials. 2000
[14] ICH. M4(R4): Organization of the Common Technical Document
for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. 2016
[15] ICH. M4E(R2): Common Technical Document for the
Registration of Pharmaceuticals for Human Use – Efficacy. 2016
[16] Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, et al. Cochrane Handbook
for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration and
Wiley Blackwell. 2nd edit. 2019
[17] Schmid CH, Stijnen T, White IR. Handbook of Meta-Analysis.
CRC Press. 2021

14
附录 1：词汇表
有效性综合分析（Integrated Summary of Efficacy，ISE）：是对
药物的拟申请注册同一适应症的全部临床有效性研究数据进行系统
分析，比较不同研究数据的优势和不足，以描述总体有效性特征，并
对某些重要研究数据未能纳入分析的原因进行解释说明。
安全性综合分析（Integrated Summary of Safety，ISS）：是对药
物的全部临床安全性研究数据进行系统分析，描述总体安全性特征，
并确定应纳入药品说明书的风险声明。
临床有效性总结（Summary of Clinical Efficacy，SCE）: 是对
有效性综合分析的简要总结，其内容范围与有效性综合分析一致，
不包括有效性综合分析以外的任何分析和结论。
通用技术文档（Common Technical Document，CTD）：是指在
全球监管机构之间达成共识的、具有通用组织结构和格式的、用于
药物上市申请的标准文档，该文档可同时满足全球监管机构对申报
资料的要求。
合成对照（Synthetic Control）：在临床研究中未设平行对照，而
是使用该研究之外收集到的数据作为对照，这些数据包括历史研究数
据、真实世界数据或者其他来源的数据。

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附录 2：中英文对照表
中文 英文
安全性综合分析 Integrated Summary of Safety, ISS
伴发事件 Intercurrent Event
电子通用技术文档 Electronic Common Technical Document, eCTD
复合终点 Composite Endpoint
估计方法 Estimator
估计目标 Estimand
估计值 Estimate
合成对照 Synthetic Control
恒定假设 Constancy Assumption
患者报告结局 Patient-reported Outcome, PRO
剂量-效应关系 Dose-response Relationship
历史遗留研究 Legacy Study
临床结局评价 Clinical Outcome Assessment, COA
临床医生报告结局 Clinician-reported Outcome
临床有效性总结 Summary of Clinical Efficacy, SCE
桥接研究 Bridging Study
森林图 Forest Diagram
适应性设计 Adaptive Design
通用技术文档 Common Technical Document, CTD
同期对照 Concurrent Control
无用药对照 No Treatment Control
有效性综合分析 Integrated Summary of Efficacy, ISE