Question

Clinigen Group 的子公司 Colonis 宣布，药品和保健品监管机构 (MHRA) 已批准 Colonis 的褪黑激素 1mg/ml 口服溶液用于 6-17 岁注意力缺陷儿童和青少年的入睡失眠症多动障碍 (ADHD)，睡眠卫生措施不足。

临床证据表明，褪黑激素有可能减少患有 ADHD 和慢性入睡性失眠症的儿童的睡眠潜伏期并提高睡眠效率。

入睡性失眠是一种以入睡困难为特征的睡眠障碍2。与非 ADHD 儿童相比，患有 ADHD 的儿童在统计学上更容易入睡失眠3,4。ADHD 儿童入睡性失眠的患病率为 25%-50%。5 ADHD 儿童入睡性失眠会影响他们的情绪、注意力、行为和学习成绩6,7,8,9。

发表在《美国儿童和青少年精神病学学会杂志》上的研究在一项为期 4 周的随机、双盲、安慰剂对照研究中检测了褪黑激素9。该研究对 105 名 6 至 12 岁患有多动症和慢性入睡性失眠症的儿童进行。参与者接受褪黑激素（体重 <40 公斤时 3 毫克 [n = 44]；或体重 >40 公斤时 6 毫克 [n = 9]）的速释片剂或安慰剂。

使用褪黑激素可使入睡提前 26.9 ± 47.8 分钟，而使用安慰剂则延迟 10.5 ± 37.4 分钟 (p < 0.0001)。接受褪黑激素治疗的儿童中有 48.8% 表现出入睡时间提前 > 30 分钟，而接受安慰剂治疗的儿童中这一比例为 12.8% (p = 0.001)。使用褪黑激素可使平均总睡眠时间增加 19.8 ± 61.9 分钟，使用安慰剂可减少 13.6 ± 50.6 分钟 (p = 0.01) 9。

Colonis 医疗事务总监 Henno Welgemoed 说：“我们欢迎 MHRA 批准一种对被诊断患有 ADHD 的儿童和青少年的生活质量产生负面影响并增加支持网络负担的疾病。这一批准为患有 ADHD 和入睡性失眠症的儿童和青少年提供了一个有价值的治疗选择，进一步扩大了 Colonis 不断增长的儿科产品组合，同时支持 Clinigen Group 的使命，即在正确的时间为正确的患者提供正确的药物。”

参考

1 Colonis 制药有限公司。褪黑激素 1 mg/ml 口服液。产品特性总结。修订日期：2022 年 9 月

2 Park HS、Joo EY、Hong SB，入睡失眠。J Korean Sleep Res Soc。2009;6(2):74-85

3 Wajszilber D、Santiseban JA、Gruber R. ADHD 患者的睡眠障碍：影响和管理挑战。自然科学睡眠。2018; 10: 453–480

4 Bruni O、Alonso-Alconada D、Besag F 等。褪黑激素在儿科神经病学中的当前作用：临床建议。Eur J Paediatr Neurol。2015 年 3 月；19(2):122-33

5 Abdollahian E、Mohareri F. 褪黑激素对接受利他林治疗的注意力缺陷/多动障碍儿童睡眠质量改善效果的评估。欧洲精神病学。2015;30(S1): 1-1

6 Abramova R、Campbell P、Baron J、Patel K、Parmar S。补充褪黑激素治疗儿童特殊人群睡眠障碍的综述。J Pharm Pract。2020 年 8 月；33(4):533-539

7 Bendz LM，Scates AC。褪黑激素治疗注意力缺陷/多动障碍儿科患者的失眠症。安药师。2010 年 1 月；44(1):185-91

8 Cortese S、Vincenzi B、Angriman M。识别和管理与 ADHD 相关的睡眠障碍。神经精神病学。2012;2(5):393–405

9 Van der Heijden KB、Smits MG、van Someren EJW 等。褪黑激素对 ADHD 和慢性入睡性失眠症患者睡眠、行为和认知的影响。J Am Acad Child Adolesc Psychiatry。2007;46(2):233-241  https://pf-media.co.uk/news/mhra-approves-treatment-for-sleep-onset-insomnia-in-children-with-adhd/

Comments

https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/175516/first-uk-licensed-melatonin-for-children-with-insomnia-and-adhd/   首款获得英国许可的褪黑激素，用于治疗失眠和多动症儿童
现在可以为患有 ADHD 的儿童失眠症患者提供 Adaflex，这是英国首个针对该患者群体的褪黑激素产品，该药物预计每年可为 NHS 节省 1100 万英镑  Adaflex 是英国首款针对 6 至 17 岁被诊断患有多动症和失眠症（睡眠卫生措施不足）的儿童的褪黑激素产品，现已在英国上市。

褪黑激素通常用于治疗失眠。然而直到现在，在英国，为患有 ADHD 的儿童开具治疗处方仍属于标签外或未经许可的行为。生产该药物的瑞典制药公司AGB-Pharma预测，所有褪黑激素处方中约有 60% 是在标签外或未经许可的情况下配给 18 岁以下人群的。其数据表明，一半的全科医生不愿开这些产品的处方，这意味着处方责任反而落在了不堪重负的专家身上。

AGB 通过分析英国国民健康服务 (NHS) 处方数据确定，如果每种处方褪黑激素产品都用于 Adaflex，NHS 每年可以节省近 1100 万英镑。  https://www.agb-pharma.com/en/adaflex-melatonin

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Slenyto 小儿缓释褪黑激素
Slenyto is a medicine for treating insomnia (difficulty sleeping) in children and adolescents (2 to 18 years old) who have:

autism spectrum disorder (ASD), a range of conditions that affects the patient’s social interactions;
Smith-Magenis syndrome, a condition that can lead to learning difficulties.
Slenyto is used after other measures such as keeping to a regular sleeping routine have not worked.

The medicine contains the active substance melatonin.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/slenyto
Slenyto 是一种用于治疗患有以下疾病的儿童和青少年（2 至 18 岁）失眠（睡眠困难）的药物：

自闭症谱系障碍 (ASD)，一系列影响患者社交互动的疾病；
Smith-Magenis 综合症，一种可能导致学习困难的病症。
Slenyto 在其他措施（例如保持规律的睡眠习惯）无效后使用。

该药含有活性物质褪黑激素。

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Slenyto 有片剂（1 和 5 毫克）。正常剂量为睡前 30 分钟至 1 小时服用 2 毫克。如果药物效果不佳，剂量最多可增加至 10 毫克。医生应定期检查治疗情况，至少每 6 个月一次，并且只有在患者从中受益时才继续治疗。

这种药物只能通过处方获得。有关使用 Slenyto 的更多信息，请参阅包装传单或联系您的医生或药剂师。


Slenyto 是如何工作的？
Slenyto 中的活性物质褪黑激素是一种天然存在的激素，通常由大脑中称为松果体的腺体产生。褪黑激素通过作用于大脑特定区域的细胞并帮助促进睡眠来参与协调身体的睡眠周期。它在血液中的水平通常在黑暗来临后增加，并在半夜达到峰值。患有发育障碍的患者可能会产生较少的褪黑激素，从而导致失眠。Slenyto 增加血液中褪黑激素的水平，帮助他们入睡。因为 Slenyto 会在几个小时内缓慢释放褪黑激素，所以它模仿了体内褪黑激素的自​​然产生。


研究表明 Slenyto 有哪些好处？
Slenyto 已被证明可有效改善患有神经系统疾病（包括自闭症谱系障碍和 Smith-Magenis 综合征）的儿童和青少年的睡眠时间。在一项对 125 名患者进行的主要研究中，服用 Slenyto 超过 13 周的患者每晚平均多睡 51 分钟，而服用安慰剂（虚拟治疗）的患者每晚平均多睡 19 分钟。此外，服用 Slenyto 的儿童比正常人早入睡约 38 分钟，而服用安慰剂的儿童则早 13 分钟入睡。

所有患者之前都尝试过其他措施，例如保持规律的睡眠习惯，但没有奏效。


与 Slenyto 相关的风险是什么？
Slenyto 最常见的副作用（可能影响多达十分之一的人）是困倦、疲倦、情绪波动、头痛、易怒、攻击性和宿醉感。有关副作用和限制的完整列表，请参阅包装传单。


为什么 Slenyto 在欧盟获得授权？
患有自闭症谱系障碍 (ASD) 和 Smith-Magenis 综合征等神经系统疾病的儿童同时患有失眠症的比例很高，而且可用的治疗方法不多。

Slenyto 已被证明可以改善这些患者的睡眠时间，服用 Slenyto 的患者每晚多睡 51 分钟，而服用安慰剂的患者则多睡 19 分钟。使用该药物 2 年以上的副作用似乎是轻度或中度，但需要更多关于长期安全性的数据。

欧洲药品管理局决定 Slenyto 的好处大于风险，可以授权在欧盟使用。


正在采取哪些措施来确保安全有效地使用 Slenyto？
医疗保健专业人员和患者为安全有效地使用 Slenyto 而应遵循的建议和预防措施已包含在产品特性摘要和包装传单中。

对于所有药物，持续监测 Slenyto 使用的数据。仔细评估了 Slenyto 报告的副作用，并采取了任何必要的措施来保护患者。


关于 Slenyto 的其他信息
Slenyto于 2018 年 9 月 20 日获得了在整个欧盟有效的营销授权。

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1. 药品名称
Slenyto 1毫克缓释片

Slenyto 5 毫克缓释片

 

2. 定性和定量组成
Slenyto 1毫克缓释片

 

每片缓释片含有 1 毫克褪黑激素。

 

具有已知作用的赋形剂：

 

每片缓释片含有相当于 8.32 毫克乳糖的一水乳糖。

 

Slenyto 5 毫克缓释片

 

每片缓释片含有 5 毫克褪黑激素。

 

具有已知作用的赋形剂：

 

每片缓释片含有相当于 8.86 毫克乳糖的乳糖一水合物。

 

有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。

 

3. 药物形式
缓释片剂。

 

Slenyto 1毫克缓释片

 

粉红色、圆形、双凸面、直径 3 毫米的薄膜包衣药片，无铭文。

 

Slenyto 5 毫克缓释片

 

直径为 3 毫米且无铭文的黄色、圆形、双凸面薄膜包衣药片。

 

4. 临床数据
4.1. 治疗适应症
Slenyto 适用于治疗 2 至 18 岁患有自闭症谱系障碍（ASD）和/或 Smith-Magenis 综合征且睡眠卫生措施不足的儿童和青少年的失眠症。

4.2. 剂量和给药方法
剂量学

 

推荐的起始剂量为 2 毫克 Slenyto。如果观察到反应不足，剂量应增加至 5 mg，最大剂量为 10 mg。

 

Slenyto 应每天服用一次，睡前半小时至 1 小时服用，饭后服用。

 

可获得长达 2 年治疗的数据。应定期（至少每 6 个月）监测患者，以确保 Slenyto 仍然是最合适的治疗方法。

至少治疗 3 个月后，医生应评估治疗效果，如果未观察到临床显着效果，则考虑停止治疗。如果在滴定到更高剂量后观察到较小的效果，开处方者应首先考虑减少剂量，然后再决定完全停止治疗。

 

如果遗漏了一片药片，可以在患者晚上睡觉前服用，但在那之后不得再服用，直到下一次预定剂量。

 

特殊人群

 

肾功能不全

尚未研究任何肾功能不全阶段对褪黑激素药代动力学的影响。肾功能不全患者服用褪黑激素时应谨慎。

 

肝衰竭

没有在肝功能不全患者中使用褪黑激素的经验。因此，不建议肝功能不全患者使用褪黑激素（见 5.2 节）。

 

儿科人口（2 岁以下）

褪黑激素在 0 至 2 岁儿童治疗失眠方面没有相关用途。

 

给药方法

 

口头。药片应整片吞服。药片不得破碎、压碎或咀嚼，因为它会失去延长释放的特性。

 

片剂可以与酸奶、橙汁或冰淇淋等食物一起服用，以促进吞咽并提高依从性。如果片剂与食物或饮料混合，应立即服用并且不应储存混合物。

 

4.3. 禁忌症
对第 6.1 节中列出的活性物质或任何赋形剂过敏。

4.4. 特别警告和使用注意事项
睡意

 

褪黑激素会导致嗜睡。因此，当嗜睡的影响可能与安全风险相关时，应谨慎使用该药品（见第 4.7 节）。

 

自身免疫性疾病

 

没有关于在自身免疫性疾病患者中使用褪黑激素的临床数据。因此，不推荐自身免疫性疾病患者使用褪黑激素。

 

与其他药物的相互作用

 

不推荐与氟伏沙明、酒精、苯二氮卓类/非苯二氮卓类安眠药、硫利达嗪和丙咪嗪同时使用（见第 4.5 节）。

 

乳糖

 

Slenyto 含有乳糖。对半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用该药物。

 

4.5. 与其他医药产品的相互作用和其他形式的相互作用
仅在成人中进行过相互作用研究。在缺乏针对儿童的具体研究的情况下，与褪黑激素的药物相互作用在成人中是已知的。

 

褪黑激素代谢主要由 CYP1A 酶介导。因此，由于褪黑激素对 CYP1A 酶的影响，褪黑激素与其他活性物质之间的相互作用是可能的。

 

不建议同时使用

 

不推荐同时使用以下药物（见第 4.4 节）：

 

氟伏沙明

Fluvoxamine通过抑制肝脏细胞色素 P450 (CYP) 同工酶 CYP1A2 和 CYP2C19 的代谢来增加褪黑激素浓度（AUC 高 17 倍，血清 Cmax 高 12 倍） 。 应避免组合。

 

酒精

酒精不应与褪黑激素一起服用，因为它会降低褪黑激素对睡眠的有效性。

 

苯二氮卓类/非苯二氮卓类催眠药

褪黑激素可增强苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类催眠药（如扎来普隆、唑吡坦和佐匹克隆）的镇静作用。在一项临床试验中，在共同给药后一小时观察到褪黑激素和唑吡坦之间短暂药效学相互作用的明确证据。与唑吡坦单药治疗相比，联合用药对注意力、记忆力和协调性造成更大的损害。应避免与苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药合用。

 

甲硫哒嗪和丙咪嗪

在研究中，褪黑激素与硫利达嗪和丙咪嗪（影响中枢神经系统的活性物质）同时服用。在任何病例中均未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。然而，与丙咪嗪单一疗法相比，褪黑激素的共同给药增加了平静感和执行任务的困难感，并且与硫利达嗪单一疗法相比增加了“头晕”的感觉。应避免与甲硫哒嗪和丙咪嗪合用。

 

谨慎考虑同时使用

 

应谨慎与下列药物同时使用：

 

5-甲氧基补骨脂素或 8-甲氧基补骨脂素

接受 5-甲氧基补骨脂素或 8-甲氧基补骨脂素（5-MOP 或 8-MOP）治疗的患者应谨慎，它们通过抑制代谢增加褪黑激素浓度。

 

西咪替丁

接受西咪替丁治疗的患者应谨慎，西咪替丁是某些细胞色素 P450 (CYP450) 酶的强效抑制剂，主要是 CYP1A2 酶，可通过抑制其代谢来增加血浆褪黑激素浓度。

 

雌激素

服用雌激素（如避孕药或激素替代疗法）的患者应谨慎，雌激素通过抑制 CYP1A1 和 CYP1A2 酶的代谢来增加褪黑激素浓度。

 

CYP1A2酶抑制剂

CYP1A2 酶抑制剂如喹诺酮类药物（环丙沙星和诺氟沙星）可能会增加褪黑激素的暴露。

 

CYP1A2酶诱导剂

CYP1A2 酶的诱导剂如卡马西平和利福平可能会降低血浆褪黑激素浓度。因此，当 CYP1A2 酶诱导剂和褪黑激素联合给药时，可能需要调整剂量。

 

烟草

 

众所周知，烟草会通过 CYP1A2 酶诱导新陈代谢，因此如果患者在褪黑激素治疗期间戒烟或开始吸烟，则可能需要调整剂量。

 

非甾体类抗炎药 (NSAIDs)

 

夜间给予前列腺素合成抑制剂 (NSAID)，如阿司匹林和布洛芬，可将夜间早期的内源性褪黑激素水平抑制高达 75%。如果可能，应避免在夜间服用非甾体抗炎药。

 

β受体阻滞剂

 

β-受体阻滞剂可以抑制内源性褪黑激素的夜间释放，因此必须在早上服用。

 

4.6. 生育、怀孕和哺乳
怀孕

 

没有关于孕妇使用褪黑激素的数据。动物研究未显示生殖毒性（见第 5.3 节）。作为衡量

谨慎，最好避免在怀孕期间使用褪黑激素。

 

哺乳期

 

已在人类母乳中检测到内源性褪黑激素，因此外源性褪黑激素很可能会排泄到母乳中。动物数据表明褪黑激素通过胎盘或乳汁传递给胎儿。褪黑激素对新生儿/婴儿的影响尚不清楚。

 

应在考虑母乳喂养对孩子的益处和治疗对母亲的益处后，再决定是停止母乳喂养还是停止治疗。

 

生育能力

 

在对成年和幼年动物的研究中，褪黑激素不影响男性或女性的生育能力（见第 5.3 节）。

 

4.7. 对驾驶和使用机器能力的影响
褪黑激素对驾驶和使用机器的能力的影响是中等的。

 

褪黑激素可引起嗜睡，因此当昏昏欲睡的影响可能与安全风险相关时应谨慎使用。

 

4.8. 不良反应
安全配置文件摘要

 

在临床研究中，Slenyto 最常报告的不良反应是 1:100-1:10 儿童的嗜睡、疲劳、情绪变化、头痛、易怒、攻击性和宿醉。

 

不良反应表

 

不良反应按 MedDRA 系统器官分类和频率呈现。频率类别使用以下 约定定义：非常常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100 至 < 1/10）、不常见（≥ 1/1000 至 < 1/100）、罕见（≥ 1/10,000到 < 1/1,000），非常罕见（< 1/10,000），并且频率未知（无法根据可用数据估计）。

 

在每个频率分组内，不良反应按严重程度降序排列。

 

器官分类系统

经常

 

精神障碍

情绪波动、攻击性、易怒

神经系统疾病

嗜睡、头痛、突然嗜睡

呼吸系统、胸腔和纵隔疾病

鼻窦炎

 

一般疾病和给药部位情况

疲倦，宿醉

 

 

以下不良反应（频率未知）已报告超说明书使用成人配方，2 毫克褪黑激素缓释片：癫痫、视力障碍、呼吸困难、鼻出血、便秘、食欲不振、面部肿胀、皮肤损伤、感觉异常、行为异常和中性粒细胞减少。

 

报告疑似不良反应

 

授权后报告疑似药物不良反应很重要。这允许连续监测药品的利益/风险平衡。 要求医疗保健专业人员通过附录 V中列出的 国家报告系统报告任何疑似不良反应。

 

4.9. 过量
如果服用过量，可能会出现嗜睡。预计在摄入后 12 小时内消除活性成分。不需要特殊处理。

5. 药理特性
5.1. 药效学特性
药物治疗组：精神病药，褪黑激素受体激动剂，ATC 代码：N05CH01

 

作用机制

 

褪黑激素在褪黑激素受体（MT1、MT2 和 MT3）上的活性被认为有助于其睡眠诱导特性，因为这些受体（主要是 MT1 和 MT2）参与昼夜节律和睡眠的调节。

 

儿科人群的临床疗效和安全性

 

一项随机、安慰剂对照研究评估了疗效和安全性，研究对象为被诊断为 ASD 和由 Smith-Magenis 综合征引起的神经发育障碍的儿童，这些儿童在接受与梦有关的常规行为干预后未显示出改善。治疗进行了两年。

 

该研究包括五个阶段：1) 研究前阶段（4 周），2) 基线单盲安慰剂阶段（2 周），3) 随机安慰剂对照治疗阶段（13 周），4) 开放-标签治疗（91 周）和 5）单盲结束期（2 周安慰剂）。

 

共有 125 名儿童（2-17.0 岁，平均 8.7 +/- 4.15 岁；96.8% 患有 ASD，3.2% 患有 Smith-Magenis 综合征 [SSM]）被随机分配。]）干预及其 112 周的结果是可用的。28.8% 的患者在研究开始前被诊断为多动症，77% 的患者在基线时的技能和困难问卷 (SDQ) 上有异常的多动/注意力不集中评分 (>=7)。

 

随机安慰剂对照治疗期（13 周）的结果

该研究达到了主要终点，表明与安慰剂相比，Slenyto 2/5 mg 对使用睡眠和午睡日记评估的平均总睡眠时间 (TST) 从基线的变化具有统计学显着影响。(DSS) 经过 13 周的双盲试验治疗。在基线时，Slenyto 组的平均 TTS 为 457.2 分钟，安慰剂组为 459.9 分钟。经过 13 周的双盲治疗后，服用 Slenyto 的参与者每晚平均多睡 57.5 分钟，而服用安慰剂的则为 9.1 分钟，在所有随机患者人群中，服用 Slenyto 和安慰剂的调整后平均差异为 33.1 分钟，多重插补 (MI) (p = 0,

 

在基线时，Slenyto 组的平均睡眠潜伏期 (LS) 为 95.2 分钟，安慰剂组为 98.8 分钟。在 13 周的治疗期结束时，服用 Slenyto 的儿童平均入睡时间快 39.6 分钟，服用安慰剂的儿童入睡时间平均快 12.5 分钟，治疗之间的调整平均差为 –25.3 分钟。在所有随机分组的患者人群中， MI (p = 0.012)，不会导致较早的觉醒时间。

使用 Slenyto 的参与者在 TTS（比基线增加 45 分钟）和/或 LS（比基线减少 15 分钟）方面达到有临床意义的反应的比率显着高于安慰剂（分别为 68.9% 和 39.3%，p = 0.001）

 

除了 LS 的缩短外，与安慰剂组相比，最长睡眠时间（ESML = 不间断的睡眠持续时间）也有所增加。在 13 周的双盲期结束时，Slenyto 治疗组的平均 ESML 平均增加了 77.9 分钟，而安慰剂治疗组为 25.5 分钟。在所有随机分组的患者群体中，调整后的估计治疗差异为 43.2 分钟（MI，p = 0.039）。唤醒时间不受影响；13 周后，与安慰剂治疗相比，使用 Slenyto 的患者苏醒时间无显着延迟 0.09 (0.215) 小时（5.4 分钟）。

 

在 13 周的双盲治疗后，使用技能和困难问卷 (SDQ) 评估的儿童表现行为（多动/注意力不集中 + 行为评分）与安慰剂相比，使用 Slenyto 2 mg/5 mg 治疗产生了显着改善（p = 0.021）。就双盲治疗 13 周后的 SDQ 总分而言，Slenyto 有利于产生有益效果的趋势 (p = 0.077)。对于社会功能（使用儿童全球评估量表，CGAS 进行评估），Slenyto 和安慰剂之间的差异很小且无统计学意义（表 1）。

 

表 1：儿童行为（13 周双盲）

 

多变的

簇

的紧身丝袜

不同之处

95% 可信区间

的价值

 

 

处理 (EE) [CI

之间

 

p*

 

 

95%]

治疗

 

 

 

 

 

(EE)

 

 

 

 

SDQ

 

 

 

行为

斯莱尼托

–0.70 (0.244) [–1.19, –0.22]

–0.83 (0.355)

–1.54, –0.13

0.021

外化

安慰剂

0.13 (0.258) [–0.38, 0.64]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

总得分

斯莱尼托

–0.84 (0.387) [–1.61, –0.07]

–1.01 (0.563)

–2.12, 0.11

0.077

 

安慰剂

0.17 (0.409) [–0.64, 0.98]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

中国天然气协会

 

 

 

 

斯莱尼托

1.96 (1.328) [–0.67, 4.60]

0.13 (1.901)

–3.64、3.89

ns

 

安慰剂

1.84 (1.355) [–0.84, 4.52]

 

 

 

 

*MMRM 分析（重复测量的混合模型）。CI = 置信区间；SDQ = 技能和困难问卷；CGAS = 儿童全球评估量表；SE = 标准误差。

 

对睡眠变量的治疗效果与父母幸福感的改善有关。与安慰剂相比，Slenyto 在父母满意度方面有显着改善，这是通过与儿童睡眠模式相关的综合睡眠障碍指数 (CSDI) 衡量的 (p=0.005) 以及使用世界卫生组织评估的看护者的幸福感(WHO-5) 双盲治疗 13 周后的幸福指数 (p = 0.01)（表 2）。

 

表 2：父母健康（13 周双盲）

 

多变的

簇

的紧身丝袜

不同之处

的CI

的价值

 

 

处理 (EE) [CI

之间

95%

p*

 

 

95%]

治疗

 

 

 

 

 

(EE)

 

 

WHO-5

斯莱尼托

1.43 (0.565) [0.31, 2.55]

2.17 (0.831)

0.53, 3.82

0.01

 

安慰剂

–0.75 (0.608) [–1.95, 0.46]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

满意

斯莱尼托

1.43 (0.175) [1.08, 1.78]

0.72 (0.254)

0.22, 1.23

0.005

(CSDI)

安慰剂

0.71 (0.184) [0.34, 1.07]

 

 

 

 

 

*MMRM 分析。CI = 置信区间；WHO-5 = 世界卫生组织幸福指数；CSDI = 综合睡眠障碍指数；SE = 标准误差。

 

开放标签治疗期（91 周）的结果

患者（Slenyto 组 51 名和安慰剂组 44 名，平均年龄 9 ± 4.24 岁，范围 2-17.0 岁）接受开放标签的 Slenyto 2/5 mg，阶段剂量双盲，持续 91 周，可选在第一个 13 周随访期后将剂量调整为 2、5 或 10 mg/天。74 名患者完成了 104 周的治疗，39 名患者完成了 2 年，35 名患者完成了 21 个月的 Slenyto 治疗。在双盲阶段观察到的总睡眠时间 (TTS)、睡眠潜伏期 (LS) 和不间断睡眠持续时间 (ESML，longest sleep episode) 的改善在整个 39 年的随访期内都保持了数周。

 

停用安慰剂 2 周后，观察到大多数分数出现描述性下降，但水平仍明显好于基线，没有反弹效应的迹象。

5.2. 药代动力学特性
吸收

 

在 16 名患有失眠症的 7-15 岁 ASD 儿童的儿科人群中，在标准早餐后给予 Slenyto 2 毫克（2 x 1 毫克迷你片剂）后，褪黑激素浓度在给药后 2 小时内达到峰值并保持升高此后 6 小时，唾液中的 C最大值 （标准偏差 [SD]）为 410 pg/mL (210)。

 

在成人中，进食后服用 Slenyto 5 毫克（1 粒 5 毫克小片剂）后，褪黑激素浓度在给药后 3 小时内达到峰值；血浆中的C max (SD) 为 3.57 ng/ml (3.64)。禁食时，C max 较低 (1.73 ng/mL)，t max 较快（2 小时内），对 AUC-∞ 有轻微影响，与餐后状态相比略有下降 (–14%)。

 

口服褪黑激素的吸收在成人中是完全的，在老年人中可能会减少多达 50%。褪黑激素动力学在 2-8 毫克范围内呈线性。

 

使用 2 mg 褪黑激素缓释片获得的数据以及使用 1 mg 和 5 mg 迷你片获得的数据表明重复给药后不会发生褪黑激素蓄积。这一发现与褪黑激素在人体中的短半衰期一致。

 

生物利用度约为15%。有显着的首过效应，估计首过代谢率为 85%。

 

分配

 

褪黑激素在体外与血浆蛋白的结合约为 60%。褪黑激素主要与白蛋白、α1-酸性糖蛋白和高密度脂蛋白结合。

 

生物转化

 

褪黑激素经历快速的肝脏首过代谢，主要由 CYP1A 酶代谢，也可能由细胞色素 P450 系统的 CYP2C19 酶代谢，消除半衰期约为40 分钟。青春期前的儿童和年轻人代谢褪黑激素的速度比成人快。总之，褪黑激素的新陈代谢随着年龄的增长而下降，青春期前和青春期的新陈代谢比晚年更快。主要代谢物是无活性的 6-硫酸氧基-褪黑激素 (6-S-MT)。生物转化的部位是肝脏。代谢物的排泄在摄入后 12 小时内完成。

 

在超治疗浓度下，褪黑激素在体外 不会诱导 CYP1A2 或 CYP3A 酶。

 

消除

 

终末半衰期 (t ½ ) 为 3.5-4 小时。两种肝脏介导的代谢途径约占褪黑激素代谢的 90%。主要的代谢通量是通过肝微粒体的 P450 系统在 C6 处羟基化产生 6-羟基褪黑激素。第二个不太重要的途径是 5-去甲基化，产生褪黑激素的生理前体 N-乙酰血清素。6-羟基褪黑激素和 N-乙酰血清素最终都与硫酸盐和葡萄糖醛酸结合，并以其相应的 6-硫酸氧基和 6-葡萄糖醛酸衍生物的形式从尿液中排出。

 

消除通过代谢物的肾脏排泄发生，89% 作为 6-羟基褪黑激素的硫酸化和葡萄糖醛酸结合物（超过 80% 作为 6-硫酸氧基褪黑激素），2% 作为褪黑激素（未变化的活性物质）排出。

 

性别

 

在女性中观察到的C max比男性高 3-4 倍。 在同一性别的不同成员之间也观察到了 Cmax 的五倍变异性。然而，尽管血液浓度存在差异，但男性和女性之间未观察到药效学差异。

 

特殊人群

 

肾功能不全

没有在肾功能不全的儿科患者中使用褪黑激素的经验（见第 4.2 节）。然而，由于褪黑激素主要通过肝脏代谢消除，并且代谢物 6-SMT 无活性，因此预计肾功能衰竭不会影响褪黑激素的清除。

 

肝衰竭

肝脏是褪黑激素代谢的主要场所，因此肝功能衰竭会增加内源性褪黑激素浓度。

 

肝硬化患者的血浆褪黑激素浓度在白天显着增加。与对照组相比，患者的总 6-硫酸氧褪黑激素排泄量显着降低。

 

没有在肝功能不全的儿科患者中使用褪黑激素的经验。已发表的数据显示，由于肝功能不全患者的清除率降低，白天内源性褪黑激素浓度显着升高（参见第 4.2 节）。

 

5.3. 临床前安全数据
基于安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性、致癌可能性、生殖和发育毒性的常规研究，非临床数据显示对人类无特殊危害。

 

在非常高的剂量（相当于人类约 2000 毫克/天）下，观察到对大鼠出生后生长和生存能力有轻微影响。

 

6. 药物数据
6.1. 辅料清单
Slenyto 1毫克缓释片

 

片芯

B型甲基丙烯酸铵共聚物

磷酸氢钙二水合物

乳糖一水合物

胶体无水二氧化硅

滑石粉

硬脂酸镁

 

薄膜包衣

羧甲基纤维素钠 (E466)

麦芽糊精

一水葡萄糖

卵磷脂 (E322)

二氧化钛 (E171)

氧化铁红 (E172)

氧化铁黄（E172）

 

Slenyto 5 毫克缓释片

 

片芯

A型甲基丙烯酸铵共聚物

磷酸氢钙二水合物

乳糖一水合物

胶体无水二氧化硅

硬脂酸镁

 

薄膜包衣

羧甲基纤维素钠 (E466)

麦芽糊精

一水葡萄糖

卵磷脂 (E322)

二氧化钛 (E171)

氧化铁黄（E172）

 

6.2. 不相容
不适用。

6.3. 有效期
3年

6.4. 特殊储存注意事项
请勿在高于 30 °C 的温度下存放。

 

6.5. 容器的性质和内容
Slenyto 1毫克缓释片

 

带铝箔的不透明 PVC/PVDC 泡罩。包装规格：30 片或 60 片。

 

Slenyto 5 毫克缓释片

 

带铝箔的不透明 PVC/PVDC 泡罩。包装规格：30 片。

 

并非所有包装尺寸都可以销售。

 

6.6. 处置和其他处理的特殊预防措施
未使用的药物和与其接触过的所有材料的处置将按照当地法规进行。

7. 上市许可持有人
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL

4 街 de Marivaux

75002 巴黎

法国

电子邮箱：regulatory@neurim.com

 

8. 营销授权号
EU/1/18/1318/001

EU/1/18/1318/003

EU/1/18/1318/005

 

9. 首次授权/授权更新日期
 

首次授权日期：2018年9月20日

10. 文本修订日期

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英国药品和保健产品监管局（MHRA）已批准Colonis Pharma的褪黑激素口服溶液用于治疗患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）的儿童和青少年入睡性失眠。该疗法适用于6-17岁的ADHD青年，他们发现睡眠卫生措施不足。褪黑激素具有仅限处方的状态，在英国受到严格监管，这是它首次被批准用于该适应症。

Colonis Pharma是Clinigen的子公司。 该公司的褪黑激素疗法已经在英国获得批准，用于时差的短期治疗。2019年22月，MHRA阻止科洛尼斯向医生发送一封信，宣传在儿童和肾功能损害患者中使用该药物的标签外使用。科洛尼斯随后向收件人发送了一封纠正信，但处方药行为守则管理局小组指出，它没有具体说明这是MHRA的要求。上诉委员会最终裁定该公司应受到谴责，但不需要进一步的制裁。<>月<>日，MHRA扩大了标签范围，包括用于ADHD儿童入睡性失眠。

褪黑激素在全球范围内被用作改善睡眠的补充剂.近年来，它被吹捧为季节性情感障碍的治疗方法。激素由松果体在体内内源性产生。当视网膜检测到光线时，它会导致松果体抑制褪黑激素的释放，防止与激素相关的嗜睡感。因此，褪黑激素能够通过重新调整昼夜节律来改善睡眠，昼夜节律是遵循 24 小时周期的身体、精神和行为变化。

十月是多动症宣传月。根据英国国家卫生与临床优化研究所的数据，全世界约有 5% 的儿童患有多动症，患有多动症的儿童患入睡性失眠的风险更高——据报道，25%-50% 的 11-15 岁英国多动症儿童患有这种疾病，而没有多动症的儿童为 34%。

仅处方与非处方药
褪黑激素在英国和新西兰等国家/地区一直仅提供处方药，自 2021 年以来，澳大利亚只允许褪黑激素的非处方销售。1995年，英国政府将其归类为一种药物，使其非处方销售非法。

褪黑激素在美国被归类为补充剂，因为它以多种形式天然存在。“褪黑激素不是人类独有的，它存在于所有动物中，存在于植物中......它无处不在，无论你是否知道，你每天都在使用它，“德克萨斯大学圣安东尼奥分校教授、褪黑激素研究杂志主编Russel J Reiter博士说。

由于褪黑激素不可申请专利，许多公司将该物质与其他不能改善睡眠的无效物质配对，以提高补充剂价格，Reiter说。

在英国，55 岁及以上成年人用于失眠（仅短期使用）的推荐口服缓释褪黑激素剂量为 2 mg/次（睡前和饭后 13 至 1 小时），持续长达 2 周。儿童推荐剂量甚至更小。对于科洛尼斯的褪黑激素药物，建议儿童睡前服用155-57mg。该疗法在171月份的药物关税中列出，91毫升瓶装150.<>英镑（<>.<>美元）。

褪黑激素治疗儿童
褪黑激素主要用于 55 岁以上失眠的成年人.然而，针对患有不同行为障碍的儿童的标签外褪黑激素处方在英国并不少见。Circadin是由Aspen Pharmacare澳大利亚生产的褪黑激素产品，用于治疗成人失眠，通常用于治疗这种情况的儿童。例如，在剑桥郡和彼得伯勒地区，褪黑激素可以开给儿童治疗失眠，以防其他睡眠卫生方法被证明无效，根据NHS文件。

然而，英国的电子药品纲要（EMC）指出，“昼夜节蛋白在0至18岁儿童中的安全性和有效性尚未确定。在某些国家，由于缺乏对药物长期影响的了解，以及通过褪黑激素消费不断自我改变昼夜节律，导致对该药物的非处方销售持谨慎态度。但Reiter支持褪黑激素使用的安全性，因为它是一种天然存在的激素，将这种药物在英国的地位比作“仅处方肾派”。Reiter补充说：“大多数孩子晚上血液中的褪黑激素含量很高。在全球范围内，在儿童中，褪黑激素被广泛用作促进睡眠的药物”。

在最近MHRA批准的新闻公告中，Colonis Pharma提到了2007年发表的一项为期四周的随机，双盲，安慰剂对照研究的数据，该研究研究了褪黑激素对ADHD睡眠，认知和行为的影响。在这项研究中，接受褪黑激素治疗的儿童中有48.8%的入睡时间超过30分钟，而安慰剂组为12.8%。褪黑激素组的平均总睡眠时间增加了19.8±61.9分钟，安慰剂组减少了13.6±50.6分钟。未报告显著不良事件。

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多动症褪黑激素
褪黑激素是一种激素。它是由松果体通过色氨酸的转化产生的。黑暗的开始（没有亮度）通过视网膜记录下来，并通过下丘脑的视交叉上核刺激褪黑激素的产生。褪黑激素调节昼夜节律。盲人更容易出现睡眠问题，并且可以从补充褪黑激素中获益。1在德国，褪黑激素可免费获得，最高剂量为 1 毫克。2在美国，褪黑激素可作为膳食补充剂免费获取。在其他国家，例如澳大利亚和斯堪的纳维亚半岛，褪黑激素可通过处方获得。

褪黑激素似乎是一种有效、可耐受且安全的药物，可用于治疗患有ADHD 的成人和儿童的共病睡眠障碍。我们不知道有不当副作用的报告。

15% 至 25% 的儿童和青少年以及 25% 至 50% 的多动症患者会出现入睡和保持睡眠问题。几项研究和评论表明，褪黑激素对健康儿童和青少年以及患有多动症、自闭症和其他疾病的儿童和青少年的睡眠障碍有益，同时最大限度地减少了副作用。3关于长期使用褪黑激素的安全性和有效性的数据有限。4 5其他人报告说，患有ADHD 的儿童和成人有 75% 的昼夜节律紊乱。6
对 62 项研究的系统回顾，共涉及 4,462 名ADHD受试者，发现一致的证据表明ADHD与傍晚/深夜时间型和昼夜节律相位标记的相位延迟有关，例如昏暗光线下褪黑激素作用减弱和睡眠延迟。发现了褪黑激素有效治疗ADHD睡眠问题的证据。少数遗传关联研究报告了生物钟基因多态性和ADHD症状之间的联系。总的来说，发现了ADHD 7
昼夜节律紊乱的一致证据 其他几项关于ADHD儿童和成人睡眠问题的元研究和评论也证实，褪黑激素可以缩短入睡时间并改善睡眠质量，而没有明显的副作用。8个9 10 11

1. 褪黑激素和多巴胺与昼夜节律
2. 褪黑素对抗多动症儿童睡眠障碍
3. 褪黑激素治疗成人多动症患者的睡眠障碍
4.褪黑激素和兴奋剂
5. 褪黑激素使 HPA 轴失活
6. 褪黑素与改善多动症症状
7. 其他关于褪黑素
7.1. 褪黑激素测量
7.2. 褪黑激素的风险和副作用
7.3. 褪黑素降解
7.4. 与褪黑激素的相互作用
7.4.1. 减少褪黑激素的影响
7.4.2. 增加褪黑激素的作用
7.4.3. 由于褪黑激素而增加其他药物的作用
1. 褪黑激素和多巴胺与昼夜节律
褪黑激素抑制多巴胺，而多巴胺抑制褪黑激素。因此，多巴胺和褪黑激素之间的相互作用是昼夜节律系统的一部分。因此，多巴胺系统的紊乱很容易影响褪黑激素系统，反之亦然。在此背景下，ADHD中的多巴胺缺乏和ADHD中昼夜节律迟缓的频率高（可能与褪黑激素缺乏有关）可能直接相关。 参见此处：⇒多巴胺和褪黑激素：唤醒/睡眠行为、昼夜节律。

一种调节机制将多巴胺D4 受体和褪黑激素联系起来：12 个
D4R 可以与松果体中的 β1- 和 α1B- 肾上腺素能受体（β1R 和 α1BR）形成受体异聚体。在这些受体异聚体中，D4R 激活导致伴侣肾上腺素能受体的显着抑制。结果，多巴胺抑制松果体中去甲肾上腺素的作用。然而，到目前为止，还缺乏松果体中功能相关的多巴胺释放的明确证据。 在黑暗期开始时，初始去甲肾上腺素能
松果体中 β1R 和 α1BR 的激活会增加褪黑激素的合成和 D4R 的表达。在黑暗期结束时，D4R表达增加导致 β1R-D4R 和 α1B-D4R异聚体的形成增加，其中去甲肾上腺素抑制 β1R 和 α1BR 信号传导，导致褪黑激素合成和释放减少。

2. 褪黑激素对抗多动症儿童睡眠障碍
根据各种研究，褪黑激素对ADHD儿童的睡眠问题也有效， 13 14 15 16而褪黑激素对ADHD症状本身没有直接影响。17
在一项针对 74 名 12 岁以下患有多动症并接受MPH治疗的儿童的研究中，60.8% 的儿童在接受褪黑激素治疗后睡眠行为有很大或非常大的改善。18一项小型研究发现，在一组患有精神障碍（包括多动症）的儿童中，服用褪黑激素可改善入睡时间、减少入睡时间和增加睡眠时间。没有发生严重的副作用。19

一项关于ADHD睡眠问题治疗的系统评价发现，褪黑激素对入睡、睡眠持续时间和睡眠质量有积极影响。可乐定也改善了失眠（这就是为什么我们怀疑胍法辛也有同样的效果），而唑吡坦和 L-茶氨酸几乎没有改善。20

一项关于使用褪黑激素治疗ADHD儿童睡眠问题的荟萃分析报告说，当兴奋剂设置、睡眠卫生和行为疗法的优化不足时，褪黑激素通常被规定为补充药物疗法。褪黑激素调节昼夜节律中的睡眠障碍，例如患有多动症的儿童难以入睡。对 6 至 14 岁患有多动症和失眠症的儿童进行的四项研究表明，入睡和入睡潜伏期有所改善。在所有研究中，不良事件都是短暂且轻微的。21另一项荟萃分析还发现ADHD儿童的睡眠持续时间和入睡时间显着改善或 ASD 与安慰剂相比，同时保持高反应率。在短期和长期使用试验中，儿童和青少年在 2 至 10 毫克/天的剂量范围内对褪黑激素的耐受性良好，几乎没有副作用。22进一步的审查支持这些发现。23 24

瑞典的一项队列研究表明，2017 年，所有 0 至 17 岁儿童中约有 2% 至少服用过一次褪黑激素。总体而言，从 2006 年到 2017 年，女孩的褪黑激素处方增加了 15 倍，男孩增加了 20 倍。2009 年首次服用褪黑激素的 5 至 9 岁女孩中有 15% 的女孩和男孩中有 17% 在接下来的时间里继续持续服用褪黑激素8年。服用褪黑激素的儿童中有一半至少患有一种精神障碍。最常见的精神障碍是多动症，在所有年龄组和两性中都是如此。25
这与另一项瑞典队列研究一致，该研究发现，在 2010 年接受常规褪黑激素治疗的 5 至 9 岁女孩中，有 40% 的女孩和 50% 的男孩在 3 年后继续接受常规褪黑激素治疗。在 15 至 19 岁的人群中，只有约 10% 的人在 3 年后成为固定用户。2013 年，定期服用褪黑激素的 65% 男孩和 49% 女孩也定期接受ADHD药物治疗。2006 年至 2012 年间，褪黑激素的每日剂量水平似乎下降了近 30% 。26
同样，挪威的一项队列研究显示褪黑激素的使用稳步增加（在挪威超适应症），主要用于治疗睡眠问题并存症与其他疾病。大量儿童在每日给药的情况下持续治疗 3 年。第三年的剂量男孩平均为 1,080 毫克（586 至 1,800 毫克），女孩为 90 毫克（402 至 1,620 毫克）。27一项针对 2008 年至 2012 年间 48,296 名 0 至 17 岁ADHD
患者 的大型队列研究发现，其中 30% 的人除了接受ADHD药物治疗外还接受其他药物治疗，其中褪黑激素是最常服用的其他药物，领先于抗抑郁药和抗精神病药。28

鉴于这些方面，很难想象褪黑激素会在没有相应益处的情况下使用，或者褪黑激素的严重副作用不会被注意到。

在加拿大的一项调查中，褪黑激素是医生治疗儿童睡眠障碍最常用的药物，占 73%，无论是否同时存在多动症。29

日本的一项调查显示，将近一半难以入睡的儿童接受了褪黑激素治疗 (n = 220)。以下研究显示有效剂量在 0.2 和 8 毫克之间，具体取决于年龄 (n = 254)。30

一项元研究发现，对于难以入睡的儿童和成人，褪黑激素可将入睡时间提前 40 分钟，并将入睡时间缩短 24 分钟。9

3. 褪黑激素治疗成人多动症患者的睡眠障碍
几项研究表明，缓释褪黑激素可以纠正 55 岁及以上老年人的睡眠问题。褪黑激素制剂在德国被批准用于此目的（Circadin，2 毫克缓释褪黑激素）。

在对 41 项研究的回顾中，一个国际专家组得出结论，持续释放的褪黑激素（2-10 毫克，睡前 1-2 小时）可能对有失眠症状或共病失眠的成人有帮助，包括情感障碍、精神分裂症、自闭症谱系障碍、神经认知障碍或停用镇静催眠药期间，而未延迟的褪黑激素（1 毫克或更少）对患有与昼夜节律睡眠问题相关的疾病（如ADHD）的成年人更有用。31

一个法国专家小组发现褪黑激素是一种对患有睡眠障碍和并发精神障碍（如多动症）的成年人有帮助的药物。32一项元研究发现，对于患有失眠症的儿童和成人，褪黑激素可将入睡时间提前 40 分钟，并将入睡时间缩短 24 分钟。9

4. 褪黑激素和兴奋剂
一项研究发现，在服用哌醋甲酯的多动症儿童中，约 60% 的人对褪黑激素对睡眠问题有反应。没有注意到不适当的副作用。33无论ADHD
亚型 如何，哌醋甲酯都不会改变血浆褪黑激素水平。34 一项研究发现，接受ADHD药物治疗的ADHD儿童接受睡眠问题药物治疗的可能性高出三倍，而褪黑激素是最常见的药物。此外，ADHD-C接受睡眠问题药物治疗的可能性是ADHD-I亚型的 2.5 倍。35

一项关于摄入MPH和褪黑激素的研究发现，除了缩短入睡时间和减少睡眠干扰外，褪黑激素还可以改善身长增长和体重增加。食欲与睡眠持续时间相关，但与褪黑激素摄入量无关。36

5. 褪黑激素使HPA 轴失活
对因特应性皮炎（神经性皮炎）引起的精神压力的大鼠进行的一项研究发现，有证据表明高剂量褪黑激素（20 毫克/千克）可以平衡压力对 HPA 轴、自主神经系统和压力引起的变化的影响多巴胺和去甲肾上腺素水平，从而消除多动症症状。37在人类中，褪黑激素的总剂量为 1 至 5 毫克（而不是每公斤），因此研究中使用的剂量是人类常用剂量的数百倍。因此，暂时无法预见使用褪黑激素作为压力克星。
尽管如此，更详细地研究褪黑激素减轻压力的问题还是值得的。

褪黑激素降低皮质醇对多巴胺和去甲肾上腺素的影响：

褪黑激素对多巴胺的影响：
皮质醇降低蓝斑、PFC和纹状体中的多巴胺水平。 20 mg/kg 褪黑激素可抵消所有三个大脑区域中皮质醇引起的多巴胺减少。37

褪黑激素对去甲肾上腺素的影响：
皮质醇可增加蓝斑、PFC和纹状体中的去甲肾上腺素水平。 20 mg/kg 褪黑激素可抵消所有三个大脑区域中皮质醇引起的去甲肾上腺素升高。37

在ADHD患者和有睡眠问题的人中，褪黑激素的夜间上升被延迟。38在患有ADHD和睡眠问题的 6 至 12 岁儿童中，睡眠开始延迟 50 分钟，这与褪黑激素升高的延迟相对应。否则，睡眠没有显着差异。
由于在日常生活中所有孩子的开学时间都是一样的，这就解释了患有睡眠问题的多动症患者在日常生活中的困难要大得多。

夜间褪黑激素升高与皮质醇39的夜间消耗相关，并且发生在儿童中的时间晚于老年人。此外，相对于夜间褪黑激素上升的时间，老年人的睡眠时间会提前。40

已在ADHD中发现血清褪黑激素水平升高。41

6. 褪黑素与多动症症状的改善
尽管非常高剂量的褪黑激素具有缓解压力的作用，但褪黑激素不太可能直接改善ADHD症状（白天）。然而，由于睡眠问题可以对ADHD症状做出重大贡献，而褪黑激素可以有效改善睡眠问题，因此褪黑激素可以通过这种方式间接促进ADHD症状的改善。然而，这也可能需要一定的时间。

一项研究确实发现，患有多动症和入睡延迟的儿童服用 3 或 6 毫克褪黑激素后，入睡（提前 27 分钟）和睡眠持续时间（延长 20 分钟）有显着改善，但对问题行为、认知表现或生活质量。42然而，3 1/2 年后进行的后续研究表明，65% 的儿童继续每天服用褪黑激素。88% 的人报告说褪黑激素对解决入睡问题非常有效。71% 的人表示行为有所改善，61% 的人表示情绪有所改善。43停止使用褪黑激素可恢复 92% 的睡眠延迟。未发现长期使用的严重副作用。

一项研究报告称，褪黑激素可减轻小鼠模型中由心理压力（通过特应性皮炎）引起的ADHD症状。44我们不知道有任何其他报告表明褪黑激素可直接减轻ADHD症状。

7. 其他关于褪黑激素
褪黑激素作为药物的每日剂量范围为 0.5 毫克至 8 毫克。

只有在褪黑激素生产完全失败的情况下，才应使用延迟褪黑激素。45在睡前约 1 小时服用未延迟的褪黑激素可能会有帮助。

7.1. 褪黑激素测量
测量是在血清、第一次晨尿或唾液中进行的。
测量晨尿不适合确定每日概况。

褪黑激素的释放曲线是通过从天黑到凌晨 1 点以及醒来时每小时测量一次来确定的。在强烈向后移动的生物节律的情况下，可能需要更晚的夜间测量。可能的测量目标是45

从释放开始增加到 4 pg/ml 水平的速度
增加额
褪黑激素水平的早期消耗。
褪黑激素从黑暗开始分泌，开始时分泌量缓慢增加，然后在晚上 10 点到 11 点之间增加得更快（高峰期）。高褪黑激素水平从大约 2 点到 4 点再次下降。45
当唾液中的褪黑激素浓度达到 3 pg/ml 时，就确定了所谓的暮光褪黑激素作用。达到这个值后 2 到 3 小时，通常会发生睡眠。6个

7.2. 褪黑激素的风险和副作用
褪黑激素似乎是改善多动症儿童和成人睡眠问题的安全药物。大量的使用、在各个患者中持续使用的持续时间以及使用次数的增加表明成功使用的证据。事实上，关于使用褪黑激素治疗ADHD睡眠问题的大型临床试验很少部分原因可能是专利到期的药物（如褪黑激素）对制药公司而言不具有商业利益是可以理解的。研究非专利活性成分的功效或安全性不是制药公司的任务。相反，从经济的角度来看，更愿意识别褪黑激素的负面影响，以避免来自褪黑激素作为非专利活性成分的竞争。但是，这样的报告也很缺乏。

我们找不到任何研究记录褪黑激素相关副作用的发生。考虑到高用户数量和已经长期用于治疗患有ADHD的儿童和成人的睡眠问题，我们认为没有副作用报告表明耐受性良好。
然而，有报道称连续服用褪黑激素会产生副作用。在这些情况下，可能建议间歇性摄入，直到每 1 至 2 周包括 1 至 2 天的摄入中断。

一篇评论指出，褪黑激素没有相关的副作用是已知的。46

成人每天产生大约 20 至 60 微克褪黑激素。褪黑激素在第一次通过肝脏时被迅速吸收和代谢，半衰期为 30 至 40 分钟（在 3 至 8 岁的儿童和成人中，而新生儿的半衰期长达 20小时）和 1 至 37% 的生物利用度。在肝脏中，它通过 CYP1A220 代谢为 6-羟基褪黑激素。然后硫酸化为6-硫酸氧基褪黑激素或与葡萄糖醛酸结合并排出体外。47

褪黑激素水平过高会导致抑郁症（冬季抑郁症）。
可能的副作用可能包括：

盗汗48
夜间潮热48
情绪变化48
动荡
紧张
害怕
昏睡
噩梦
偶尔（百分之一到一千分之一接受治疗）到很少（一千到一万分之一接受治疗）49
很生动的梦
偶尔（百分之一到一千分之一接受治疗）到很少（一千到一万分之一接受治疗）49
胃痉挛
偶尔（百分之一到一千分之一接受治疗）到很少（一千到一万分之一接受治疗）49
头晕
偶尔（百分之一到一千分之一接受治疗）到很少（一千到一万分之一接受治疗）49
头痛
偶尔（百分之一到一千分之一接受治疗）到很少（一千到一万分之一接受治疗）49
易怒
偶尔（百分之一到一千分之一接受治疗）到很少（一千到一万分之一接受治疗）49
性欲降低
偶尔（百分之一到一千分之一接受治疗）到很少（一千到一万分之一接受治疗）49
7.3. 褪黑激素降解
由于褪黑激素通过 CYP1A2 和（较少）CYP2C19 降解，与同样通过该途径降解的药物合用时应更加谨慎。
这种机制也解释了丙咪嗪/地昔帕明的疲劳促进作用，当这种作用严重时，意味着丙咪嗪应该在晚上服用。

褪黑激素作用的降低可能是由于 CYP1A2 活性不足。在这种情况下，建议减少剂量。46

7.4. 与褪黑激素的相互作用
可能与抗血栓和抗癫痫药物发生相互作用。

7.4.1. 减少褪黑激素的影响
一些精神药物45
阿尔法受体阻滞剂45
β受体阻滞剂45
酒精
即使是睡前一小时适度饮酒，也会导致年轻人褪黑激素水平显着降低。50
7.4.2. 增加褪黑激素的作用
由于降解机制，CYP1A2 和 CYP2C19 抑制剂会增加褪黑激素的血浆水平和生物利用度：

氟伏沙明51 52
抑制肝脏中褪黑激素的分解；增加褪黑激素45的作用持续时间和效力
地昔帕明51
因此还有丙咪嗪，因为它被转化为地昔帕明
咖啡因53
茶碱47
作为 CYP2C19 抑制剂的西酞普兰/艾司西酞普兰54
环丙沙星
抑制肝脏中褪黑激素的分解；增加褪黑激素45的作用持续时间和效力
7.4.3. 由于褪黑激素而增加其他药物的作用
褪黑激素增强了以下物质的抑制作用：45

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苯二氮卓类
扎来普隆
佐匹克隆
唑吡坦
丙咪嗪
甲硫哒嗪
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英国药品和保健品监管局（MHRA）已批准 Colonis Pharma 的褪黑激素口服溶液用于治疗患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）的儿童和青少年的入睡性失眠症。 该疗法适用于发现睡眠卫生措施不足的 6-17 岁多动症青少年。褪黑激素仅具有处方地位，在英国受到严格监管，这是它首次获准用于该适应症。

Colonis Pharma 是 Clinigen 的子公司。 该公司的褪黑激素疗法已在英国获准用于短期治疗时差反应。2019 年 7 月，MHRA 阻止了 Colonis 致函医生，宣传该药物在儿童和肾功能不全患者中的超适应症使用。Colonis 随后向收件人发送了一封纠正信，但处方药操作规范管理局小组指出，它没有具体说明这是 MHRA 的要求。上诉委员会最终裁定应谴责该公司，但不需要进一步制裁。9 月 22 日，MHRA 扩大了标签范围，将其用于 ADHD 儿童的入睡性失眠。

褪黑激素在全球范围内用作改善睡眠的补充剂。近年来，它被吹捧为治疗季节性情感障碍的药物。这种激素是由松果体在体内内源性产生的。当视网膜检测到光线时，它会导致松果体抑制褪黑激素的释放，从而防止与激素相关的困倦感。因此，褪黑激素能够通过重新调整昼夜节律来改善睡眠，昼夜节律是遵循 24 小时周期的身体、心理和行为变化。

十月是多动症宣传月。根据英国国家健康与护理卓越研究所的数据，全球约有 5% 的儿童患有多动症，患有多动症的儿童患入睡性失眠的风险更高——25%-50% 的英国 11 岁多动症儿童据报道，-15 岁患有这种疾病，而没有 ADHD 的儿童则为 34%。

处方药与非处方药
褪黑激素在英国和新西兰等国家/地区仍然只能处方，澳大利亚自 2021 年起只允许在柜台销售褪黑激素。1995 年，英国政府将其归类为药物，使其在柜台销售属于非法行为。

褪黑激素在美国被归类为补充剂，因为它以多种形式天然存在。“褪黑激素不是人类独有的，它存在于所有动物中，它存在于植物中……它无处不在，无论你是否知道，你每天都在使用它，”德克萨斯大学教授 Russel J Reiter 博士说圣安东尼奥和《褪黑激素研究》杂志的主编。

Reiter 说，由于褪黑激素不可申请专利，许多公司将这种物质与其他不能改善睡眠的无效物质配对，以提高补充剂价格。

在英国，建议 55 岁及以上成人口服缓释褪黑激素（仅限短期使用）剂量为 2 毫克/每天一次（睡前和饭后一到两小时）长达13周。儿童的推荐剂量甚至更小。Colonis的褪黑激素类药物，建议儿童睡前服用1-2mg。该疗法在10 月份的药品关税中列出，每瓶 150 毫升的药物售价为 155.57 英镑（171.91 美元）。

儿童褪黑素治疗
褪黑激素主要用于 55 岁以上失眠的成年人。然而，在英国，为患有不同行为障碍的儿童开出超说明书褪黑激素处方的情况并不少见。Circadin 是一种由 Aspen Pharmacare Australia 生产的褪黑激素产品，用于治疗成人失眠症，通常用于治疗儿童失眠症。例如，根据 NHS 文件，在剑桥郡和彼得伯勒地区，如果其他睡眠卫生方法被证明无效，可以给儿童开褪黑激素来治疗失眠。

然而，英国的电子药物纲要（EMC）指出，“Circadin 在 0 至 18 岁儿童中的安全性和有效性尚未确定。” 在某些国家/地区，由于缺乏对药物长期影响的了解以及通过服用褪黑激素会不断自我改变昼夜节律，导致人们对该药物的场外销售持谨慎态度。但 Reiter 支持褪黑激素使用的安全性，因为它是一种天然产生的激素，将这种药物在英国的地位比作“只做肾饼处方”。Reiter 补充道，“大多数儿童在夜间血液中的褪黑激素水平很高。在全球范围内，褪黑激素在儿童中被广泛用作睡眠促进剂”。

在最近获得 MHRA 批准的新闻公告中，Colonis Pharma 提到了 2007 年发表的一项为期 4 周的随机、双盲、安慰剂对照研究的数据，该研究研究了褪黑激素对 ADHD 患者睡眠、认知和行为的影响。在这项研究中，接受褪黑激素治疗的儿童中有 48.8% 表现出入睡时间提前超过 30 分钟，而安慰剂组的这一比例为 12.8%。褪黑激素组的平均总睡眠时间增加了 19.8 ± 61.9 分钟，安慰剂组减少了 13.6 ± 50.6 分钟。没有报告明显的不良事件。